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La síntesis orgánica es un área central de investigación, ya que permite la construcción de moléculas de relevada importancia en distintos campos de aplicación, incluyendo la química medicinal. Nuestro aporte se centró en las reacciones de Transferencia Electrónica (TE), donde planteamos la búsqueda de nuevos sustratos y nucleófilos, principalmente para el diseño de novedosas rutas sintéticas que nos permitan obtener distintos núcleos heterocíclicos. Las estrategias sintéticas propuestas no solo se estudiaron desde el punto de vista sintético, sino que también se abordaron aspectos mecanísticos, empleando información fotoquímica, fotofísica y cálculos computacionales en el marco de la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT). Asimismo, las estrategias sintéticas planteadas se diseñaron dentro del marco de la química sustentable, buscando condiciones de reacción y procedimientos ambientalmente amigables.Las secuencias de reacciones exploradas para la obtención de cada familia de heterociclos implicó como etapa clave la arilación intramolecular C-C o C-N, las cuales transcurren a través de procesos de TE. De esta forma, el acople intramolecular C-N en condiciones de fotoestimulación, se empleó con éxito en la construcción de carbazoles (13 ejemplos, 29 - 96 %) y N-aril-bencimidazoles (3 ejemplos, 18 - 63 %). Por su parte, la arilación intramolecular C-C fue explorada como etapa clave en la construcción de dibenzotiacinas o dibenzosultamas (18 ejemplos, 35 - 98 %) e indoles y aza-indoles tetracíclicos-3,4-fusionados (10 ejemplos, 39 - 85 %).Las nuevas estrategias de síntesis desarrolladas para la obtención de heterociclos, contribuyen a fortalecer el área de la investigación en reacciones de TE, de potencial aplicación en síntesis orgánica.

Los hidratos de carbono simples, debido a su abundancia natural y por el número elevado de centros quirales que contienen, son compuestos de partida convenientes para la síntesis asimétrica de productos naturales. Los conceptos de “moldes quirales" (chiral templates) y “quirones”, provienen del campo de los hidratos de carbono y han sido asiduamente utilizados durante la última década. Desde este punto de vista se consideró la conveniencia de emplear azúcares comunes como precursores de hidroxiaminoácidos, moléculas quirales de importancia biológica. Los hidroxiaminoácidos se han aislado de plantas ya sea en forma libre, o bien combinados formando parte de moléculas complejas, como el glicopéptido bulgecina, un metabolito de Chromobacterium violaceum, con actividad antibiótica. El análisis retrosintético de moléculas como los aminoácidos de cadena polihidroxiladas sugiere a las enonolactonas y pironas derivadas del ácido D-glucosamínico (ácido 2-amino-2-desoxi-D-glucónico) como precursores adecuados de síntesis. A su vez el ácido D-glucosamínico (92) puede obtenerse por oxidación con óxido de mercurio (II) de la D-glucosamina (24), un azúcar comercial de bajo costo. El primer objetivo de este trabajo de Tesis fue estudiar las reacciones de eliminación beta que ocurrían por acilación del ácido D-glucosamínico (92), con el propósito ya enunciado de obtener enonolactonas precursoras de hidroxiaminoácidos de cadena lineal de 6 carbonos (norleucinas). Se procedió pues a acetilar al ácido D-glucosamínico (92) con cloruro de acetilo y piridina, obteniéndose una mezcla de dos productos, los cuales se aislaron por cromatografía en columna e identificaron como la 2-acetamido-4,6-di-O-acetil-2,3- didesoxi-D-eritro-hex-2-enono-1,5-lactona (111) y la 2-acetamido-5,6-di-O-acetil-2,3didesoxi- D-eritro-hex-2-enono-1,4-lactona (112). En un experimento paralelo se benzoiló 92 con cloruro de benzoílo y piridina anhidra (2 h, temp. amb.), para dar los derivados benzoilados cristalinos 113 y 114, análogos de 111 y 112, respectivamente. Por otra parte, se condujo la acetilación de 92 en condiciones más drásticas (Ac2O a ebullición, AcONa) para promover la eliminación múltiple de ácido acético. Esta reacción condujo a una mezcla diastereoisomérica de (E,Z)-3-acetamido-5-(2-acetoxietilidén)-(5H)— furán-2-ona, (121), en una relación Z:E 67%:37% (determinada en base al espectro de RMN-1H). La estructura de 121 se estableció por métodos espectroscópicos y por ulteriores transformaciones sintéticas. La confirmación de la estructura de 121 resultaba de interés para resolver controversias planteadas en la literatura respecto de la misma. Además por cuidadosa recristalización fraccionada fue posible aislar en forma pura el diastereoisómero mayoritario(Z-l2l). Con el objeto de sintetizar la 3-acetoximetilpirán-2-ona (118) se preparó el 4,6-O-acetil- bencilidén derivado del ácido D-glucosaminico (92), el cual se aisló como el clorhidrato de su etanol solvato (123). Dado que 123 tiene su HO-4 bloqueado, por acetilación se obtuvo fácilmente (71% de rendimiento) el derivado de la 2-enono-l,5-lactona (124). La remoción del grupo 4,6-O-bencilidén de 124, por hidrólisis ácida, promovió la simultánea insaturación del C-5-C-6 (numeración de pirona) para dar la 2-acetamido-6-hidroximetilpirán-2-ona (125) la cual se acetiló conduciendo a 118. La confirmación de la estructura de 118, erróneamente asignada por Bergmann y colaboradores,104 reviste particular importancia ya que en una patente japonesa, Inoue describió un procedimiento para correlacionar aminoazúcares, via la piranona incorrectamente formulada como 118, con aminoácidos (5- hidroxilísina). Las enonolactonas lll, 112, 113, 114, y 124 se sometieron a hidrogenación catalítica (H2/Pd) con la finalidad de obtener las correspondientes desoxilactonas las cuales pueden considerarse derivados de una 4,5,6-trihidroxinorleucina. La hidrogenación catalítica de los mencionados compuestos tuvo lugar con excelente selectividad diastereofacial para dar en todos los casos la 3-desoxilactona de configuración D-arabíno. La inducción asimétrica en los derivados de furanona (112 y 114) se debería a la orientación de la cadena lateral de C-4; y en las piranonas (lll y 113) a la disposición quasi-axial del grupo aciloximetilo de C-5 en la conformación 5HO. Estos grupos ejercerfan control estérico durante la hidrogenación induciendo el ataque del H-2 por la cara menos impedida, es decir, la opuesta a dichos sustituyentes. Los productos de hidrogenación 126 y 127 representan derivados acilados de la forma l,4-lactónica de la (2S,4S,5R)-4,5,6-trihidroxinorleucina; 128, 129 y 130 constituyen, los dos primeros derivados acilados y el último (130) un 4,6-O-bencilidén derivado, de la forma 1,5-lactónica del mismo compuesto. Por desprotección de 130 (HCl 5N, reflujo) se obtuvo el clorhidrato de la forma 1,4-lactónica de la (2S,4S,5R)-4,5,6- trihidroxinorleucina(135). Por otra parte, la hidrogenación de (E,Z)-2-acetamido-6-acetoxihexa-2,4-dién-4-ólido (121) se obtuvo, por absorción controlada de hidrógeno. el producto de hidrogenación parcial, la 2-acetamido-6-O-acetil-2,3,5-tridesoxi-D,L-glicero-hex-2-enono-1,4-lactona (136) y por hidrogenación total de ésta (136) o de 121, la 2-acetamido-2,3,5-tridesoxi-D,L-treo- hexono-l,4-lactona (137). En este caso la hidrogenación de 121 resultó también estereoselectiva, obteniéndose un único par enantiomérico, de los dos teóricamente posibles. Por desacetilación de 137 (HCl 5N, reflujo) se obtuvo el derivado 1,4-lactónico del clorhidrato de la DL-treo-4,6-dihidroxinorleucina (138). El análisis retrosintérico del ácido cis-4-hidroxipipecólico (ll) revelaba que 138 resultaba un intermediario clave para su síntesis. El ácido cis-4-hidroxipipecólico se encuentra en numerosas especies vegetales, y su síntesis ha resultado mde interés pues su derivado 4-fosforilado resultó ser un antagonista selectivo del receptor cerebral del N-metil- D-aspartato (NMDA), el cual se encontraría involucrado en numerosas neuropatologías. Los antagonistas del NMDA son agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de enfermedades neurovegetativas, como el mal de Alzheimer. Por este motivo, la síntesis de 11 fue el siguiente objetivo de este trabajo. El grupo hidroxilo de C-4 admitiría una variedad de sustituyentes, y estos productos serían inhibidores potenciales del sitio NMDA. En primera instancia se procedió a proteger el grupo amino de 138 preparando los derivados N-BOC (147) y N-carbobenzoxi (149). Luego se mesiló el HO-6 para dar, respectivamente 148 y 150. Para inducir el ataque del grupo amino sobre el C-6, con desplazamiento del mesilato, se desprotegieron 148, por tratamiento con iodotrimetilsilano- metanol, y 150, por hidrogenación catalítica, obteniéndose el 2-amino-6-mesilato 152.La ruta 138 --> l49 --> 150 --> 152 daba mejores rendimientos que la alternativa via 148. La formación del anillo piperfdinico tuvo lugar cuando se trató 152 con una solución acuosa de KOH. El ácido cis-4-hidroxipipecólico (ll) se aisló mediante una columna de intercambio iónico y se caracterizó como su derivado clorhidrato. Esta ruta sintética comparaba favorablemente respecto de otros procedimientos de síntesis de derivados de ll, descriptos en la literatura. El hecho que la 2-enonolactona 124 se convirtió en la piranona 125 por tratamiento en medio ácido, nos llevó a considerar que un ácido de Lewis podría promover la misma transformación en condiciones suaves. En efecto, por tratamiento de las enonolactonas (por ejemplo lll y 113) con SnCl4 en CH2Cl2 se obtuvieron las correspondientes piranonas (118 y 154, respectivamente, con excelentes rendimientos. En el caso de la 2,4.6-tri-O-benzofi-3- desoxi-D-eritro-hex-2-enono-1,5-lactona (155) se obtuvo la piranona 156, la cual por períodos más prolongados de reacción experimentaba sustitución del benzoato alílico por cloro, para dar la 3-benzoiloxi-6-clorometilpirán-2-ona (157). Este hecho ponía de manifiesto que el producto final de la eliminación promovida por SnCl4 de 2-enonolactonas, dependía de los sustituyentes de éstas. Así, cuando el 4,6-O-bencilidén derivado 124 se trató con SnCl4 se obtuvieron dos productos principales, los cuales se caracterizaron como la 3- acetamidopirona (160) y la 2-acetamido-2,3-didesoxi-4,6-O-formilidén-D-treo-hex-2-enono- 1,5-lactona (161), con rendimientos de 53% y 30%, respectivamente. El primer producto (160) se originaba por fragmentación del enlace C-5-C-6 y el otro 161 resultaba de un intercambio acetálico de benzaldehído por formaldehído (presumiblemente generado en la formación de 160), con inversión de C-4. El compuesto 161 es precursor de la (2S,4R,5R)-4,5,6- trihidroxinorleucina (163 a), y 160 de la 5-hidroxinorvalina (163 b). La forma 1,5-lactónica del clorhidrato de este último compuesto (166) se obtuvo por hidrogenación catalítica de 160, seguida de N-desacetilación.

1) Se ha efectuado un estudio de la extensión en que puede aplicarse la reacción de formación de indazoles a partir de nitrofenilhidrazonas por catálisis ácida (ácido polifosfórico). 2) Se ha comprobadopor la influencia de los sustituyentes presentes en las acetofenonas empleadas, que esta es una reacción de sustitución nucleofílica , estando de acuerdo los rendimientos con lo que podía esperarse de los efectos eléctricos de los mismos. 3) Se ha podido extender la reacción a algunos benzaldehidos sustituidos. Esto ha permitido comprobar que el grupo metilo vecino al carbonilo en las acetofenonas, tiene una acción favorecedora de la reacción de síntesis de indazoles. También se ha podido llevar a cabo con dos casos benzofenonas. 4) La reacción de síntesis de indazoles compite con la síntesis de Fischer para indoles. El predominio de una u otra parece depender del pK de la fenilhidracina empleada. El estudio de la condensación de algunas fenilhidrazonas de 1a p-metil-acetofenona da base experimental a esta afirmación. 5) De las cetonas aromáticas policíclicas también logran obtener indazoles. Se han empleado el l-acetilnaftaleno y su isómero sustituido en 2, el 9-acetil-fenantreno y el 2-acetil-fluoreno, obteniéndose de este último los dos isómeros posibles, mientras que los otros compues— tos dan un solo producto. 6) Se ha investigado el método para eliminar el sus— tituyente p-nitrofenilo del nitrógeno 1 de los indazoles por reducción del grupo nitro a amino y posterior oxidación liberándose el sustituyente como p-quinona. En estas reacciones se han utilizado diversos reactivos. 7) Las nitrofenilhidrazonas del 3-acetil-indol, tratadas con ácido polifosfórico, conducen por una reacción de apertura del núcleo, a la formación de pirazoles, reacción que había sido descrita como ocurriendo más bien en medios alcalinos. La estructura de estos pirazoles fue demostrada por reacciones de degradación. 8) La p-nitro-fenilhidrazona del 2-acetil-tiofeno también da lugar a un anillo pirazólico por ciclación en las condiciones habituales. 9) En el estudio de los indazoles formados se ha hecho un empleo constante de los espectros ultravioleta, infrarrojo y de resonancia nuclear magnética. Los espectros IR han sido principalmente empleados para asegurar el curso seguido por la reacción, mediante el estudio de grupos funcionales, mientras que el ultravioleta y la resonancia nuclear magnetica han sido más utilizados para establecer estructuras moleculares. 10) Se sintetizaron los nitroindoles derivados de las cetonas alicíclicas con un anillo de 8 a 15 átomos de carbono. Para ello se utilizaron las tres nitro-fenilhidracinas isómeras, obteniendo salvo en un solo caso los cuatro nitroindoles esperados. ll) Se utilizó el espectro ultravioleta para asignar la posición del grupo nitro en estos isómeros, en especial en aquellos derivados de la m-nitro-fenilhidrazona. 12) Los puntos de fusión de los cicloindoles obtenidos presentan un máximo en los derivados de la ciclodecanona, coincidiendo con los ciclos de mayor tensión. Esta variación es particularmente visible en los originados en las orto- y para-nitrofenilhidrazonas. 13) Los espectros ultravioleta de estos cicloindoles no muestran diferencia con la variación del ciclo, y tampoco se diferencian de los nitroindoles con sustituyentes alquílicos en las posiciones 2 y 3. 14) En todo el trabajo se han sintetizado numerosos compuestos no descritos en la literatura, que se detallaron en la parte experimental.

A partir del mio-inositol se llevó a cabo la síntesis de diversos inositoles nitrogenados y sulfonilados relacionados con el muco-inositol. El 3-azido-3-desoxi-1,5,6-tri-O-(metil- sulfonil)-muco-inositol fue el producto más importante de éstas síntesis y se empleó como materia prima para la obtención de mostazas nitrogenadas con diferentes estructuras.Se investigó también su aplicación a la síntesis de oligosacáridos aminociclitólicos. Como resultado de observaciones realizadas en forma paralela en éstos últimos estudios, surgió la posibilidad de emplear sales de nitrilio en general para funcionalizar el carbono anomérico de azúcares peracilados, generando N-acilglicosilaminas. Como modelo de ésta aplicación se estudió la reacción, catalizada por el tetracloruro de estaño, del acetilamino acetonitrilo con la penta-O-benzoíl-(-D-glucopiranosa, aislándose diferentes productos de acople y de transformación del azúcar de partida. Se discuten estudios biológicos "in vitro" realizados con el 1,5-dicloro-6-N-bis(2-cloroetil)amino-1,5,6-tridesoxi-2,3,4-tri-O-(metilsulfonil)-muco-inositol, sintetizado en ésta tesis.

Fil:Ortiz, Marcela Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

El objetivo del presente trabajo de tesis fue la síntesis de 17β-hidroxi [2,3-d] isotiazoles esteroidales. Se comenzó con la sintesis de compuestos estructuralmente similares como los [2,3-d] isoxazol esteroides. Los resultados obtenidos en esta etapa se utilizaron como base al llevar a cabo la sintesis de [2,3-d] isotiazoles. En el capítulo 1 se describe la síntesis de [2,3-d] isoxazoles esteroidales. Utilizando 5-colesten-3β-ol (colesterol)(54) como material de partida, se optimizaron las distintas etapas requeridas para la construcción del heteroanillo. Como resultado, se logró sintetizar colesta-2,4-dien [2,3-d] isoxazol (51). En la etapa de formación del enlace C2-C2' se lograron mejoras importantes, tiempo de reacción y rendimiento, con respecto a los metodos descriptos anteriormente para la preparación de este tipo de compuestos. La misma estrategia sintética se aplicó, a partir de 5α-colestanol (62), para la preparación del 5α-colestan [2,3-d] isoxazol (41). Este compuesto habia sido utilizado como intermediario sintético por otros autores pero el mismo no se habia aislado ni caracterizado. La ausencia de dobles enlaces en el colestanol de partida evitó la necesidad de emplear condiciones especiales durante la oxidación del grupo hidroxilo en C3. Finalmente, se llevó a cabo la síntesis del l7α-etilandrosta-2,4-dien [2,3-d] isoxazol-17β- ol (65). En este caso debía construirse el heterociclo fusionado al anillo A del esteroide y además introducir una cadena lateral en C17. Para la construcción del heteroanillo se requería un sistema de tipo Δ4-3-ceto y un grupo carbonilo en C17 que permitiera la introducción de la cadena lateral correspondiente. Se analizó la posibilidad de emplear distintos sustratos y finalmente se decidió la utilización de 5-androsten-3β-ol-l7-ona (69) como material de partida. Para la introducción de la cadena lateral se utilizó una reacción de Grignard obteniéndose el producto deseado con rendimiento pobre debido a la formación del l7β-hidroxi derivado por reducción directa del grupo carbonilo. Se decidió emplear un reactivo mas enérgico como etillitio generado "in situ" a partir de bromuro de etilo y litio metálico bajo la acción del ultrasonido. En este caso el rendimiento aumentó considerablemente y se evitó la preparación previa del reactivo organometálico. Durante la sintesis de isoxazoles esteroidales se obtuvieron como intermediarios distintos β-cetoaldehidos. Estos compuestos presentaban una estructura de tipo 1,3 dicarbonílica y por lo tanto resultó interesante el estudio del equilibrio ceto-enólico correspondiente. La posición de dicho equilibrio se estudió por RMN-¹H. Empleando mecánicas moleculares pudo comprobarse que la forma enólica predominante era la que presentaba mayor coplanaridad en el sistema de dobles enlaces conjugados. Debido a la falta de datos espectroscópicos sobre este tipo de compuestos y dado que los mismos serian útiles al encarar la síntesis de isotiazoles esteroidales, se decidió realizar un estudio que permitiera la correcta asignación de los espectros de RMN-¹H y RMN-¹³C de los distintos [2,3-d] isoxazoles sintetizados y de los intermediarios sintéticos obtenidos. Se emplearon distintas tecnicas de RMN-1D y RMN-2D utilizando el Danazol (7) como compuesto modelo. En el capitulo 2 se analizan distintas estrategias para la construcción de un anillo isotiazolínico fusionado al anillo A del esteroide, en particular para la introducción del átomo de azufre unido a C3 y para la formación del enlace N-S. En primer lugar se estudió la posibilidad de introducir el átomo de azufre por una reacción de sustitución nucleofílica sobre un sulfonato en C3. Si bien, sobre la base de estudios preliminares esta reacción resultó factible, su aplicación a la síntesis de un [2,3-d] isotiazol esteroide presentó una serie de inconvenientes en distintas etapas del camino sintético. Se eligió como material de partida la 5-androsten-3β-ol-17-ona (69) que permitía la introducción de un sustituyente en C17 por reacción con un reactivo organometálico adecuado. De la misma forma que en el caso de los isoxazoles esteroidales, la formación del enlace C2-C2' se realizó por reacción del enolato en posición a a un carbonilo en C3 introduciendo un grupo aldehido en C2'. Al realizar la protección selectiva del carbonilo aldehídico se produjo la deshidratación del hidroxilo terciario en C17. Se decidió estudiar la misma estrategia sintética sobre el 2-hidroximetilen esteroide 40 preparado a partir de 5α-colestanona (63). De esta manera se evitarian reacciones laterales debido a la presencia de otros grupos fucionales en la molécula. Si bien se logró efectivamente la introducción del átomo de azufre por desplazamiento de un sulfonato en C3, al realizar posteriormente la desprotección del grupo aldehídico se produjo simultaneamente la remoción del grupo tioalquilo que se habia introducido anteriormente. Sobre la base de estos resultados se introdujeron distintos cambios en la estrategia sintética. La función oxigenada en C2' se introdujo como ester metílico es decir en un estado de oxidación diferente al grupo ceto en C3 de la 5α-colestanona (63). De esta manera se evitaba la necesidad de proteger el carbonilo en C2'. La introducción del átomo de azufre se realizó por desplazamiento de un triflato vinílico en C3. En esta nueva estrategia el grupo saliente en C3 y la insaturación entre C2-C3 se introducian en forma simultanea evitándose problemas de regioquímica con respecto a la posición del doble enlace. Un inconveniente que presentó este camino sintético fue la imposibilidad de efectuar la reducción directa del éster metílico en C2' al correspondiente aldehido. Esto obligó a utilizar una secuencia de reducción al alcohol alilico primario y posterior oxidación estudiando distintas metodologías para dicha transformación (PCC, oxidación de Swern, dióxido de manganeso, dióxido de manganeso y ultrasonido). Finalmente se logró la sintesis del 5α-colestan [2,3-d] isotiazol (148) siendo este el primer isotiazol esteroidal informado en literatura. En el capitulo 3 se describe la preparación de l7β-hidroxi [2,3-d] isotiazoles adaptando la metodologia desarrollada a la preparación de derivados funcionalizados en distintas posiciones del esqueleto esteroidal. Se logró la síntesis del 5α-androstan [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (149a) y del androsta-2,4- dien [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (150) utilizando como sustratos 5α-androstan-l7β-ol-3-ona (151) y 4-androsten-l7β-ol-3-ona (testosterona) (152) respectivamente. Fue necesario emplear un grupo protector adecuado para el hidroxilo en C17 resistente a las distintas etapas requeridas para la construcción del heterociclo. Luego de algunos ensayos, se decidió emplear un tert-butildimetilsililéter como protector. Al introducir el éster metilico unido a C2 del esteroide, se comprobó que en el caso del compuesto 5α-saturado 156, de la misma manera que en el derivado 135 sintetizado anteriormente, predominaba la forma enólica del mismo mientras que el análogo Δ4 insaturado 158 se encontraba en su forma dicarbonílica. Estos resultados se comprobaron por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (¹H y ¹³C). La existencia de dichos compuestos como distintas formas tautoméricas provocó marcadas diferencias en su reactividad. Según la metodología desarrollada en el capitulo 2, la introducción del triflato vinílico en C3 a partir del β-cetoéster 135 se efectuaba generando el enolato correspondiente por tratamiento con una suspensión de hidruro de sodio en diclorometano anhidro a temperatura ambiente y posterior reacción con anhídrido triflico a la misma temperatura. Al utilizar el compuesto 156, la reacción con anhídrido tríflico debió efectuarse a -40°C para evitar la remoción del grupo protector en C17. El empleo de estas condiciones de reacción sobre el β-cetoéster Δ4-insaturado 158 no produjo la formación de producto. La diferente reactividad se atribuyó a la existencia de ambos compuestos como distintas formas tautoméricas. La etapa clave resultaba la reacción con la base para formar el enolato correspondiente. Finalmente se utilizó una solución de LICA en tolueno, condiciones de reacción homogéneas, para la preparación de ambos enolatos. Por tratamiento posterior con anhídrido tríflico a -78°C se obtuvieron los triflatos vinílicos correspondientes. Luego de completar la construcción del anillo isotiazolínico, se desprotegió el grupo hidroxilo en C17 obteniéndose los l7β-hidroxi[2,3-d]isotiazoles 149a y 150. El grupo hidroxilo en 149a se oxidó a la cetona correspondiente que por reacción con reactivos organometálicos adecuados permitió la preparación de [2,3-d] isotiazoles con distintas cadenas laterales en C17. Se sintetizaron l7α-metil-5α-androstan [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (149b), l7α-etinil-5α- androstan [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (149c) y l7α-etil-5α-androstan [2,3-d] isotiazol-17β-ol (149e). Dado que los distintos isotiazoles esteroidales asi como los intermediarios sintéticos obtenidos resultaron compuestos no descriptos en literatura, los mismos fueron caracterizados detalladamente por RMN-¹H y RMN-¹³C.

Esta síntesis es de importancia teórica, pues ya habia sido intentada antes sin éxito, lográndose, sin embargo, posteriormente, sintetizar el mencionado alcaloide de otra manera. El desarrollo de este trabajo es el siguiente: Se ha hecho una revisión general de 1a literatura química hasta la fecha, sobre los alcaloides del grupo de 1a aporfina que se han encontrado en la naturaleza, los que se exponen en una serie de tablas, ordenadas seqún el númerode posiciones substituidas sobre el núcleo aporfínico. En dichas tablas se mencionan para cada alcaloide: a) los substituyentes, y la posición de cada uno de éstos sobre el núcleo aporfínico; b) su prinwr aislamiento; planta en que fué encontrado, y los autores respectivos; c) autores que elucidaron su estructura; d) autores que lo sintetizaron. Asimismo se ha hecho una búsqueda de 1a literatura en cuanto a los procesos de síntesis de los mencionados alcaloides, y de substancias no naturales con estructuras similares, en esencial, de alcaloídes aporfinicos que contengan grupos fenólicos; describiendose su evolución histórica, y conocimientos actuales sobre los mismos. Se incluye una tabla con las síntesis de los alcaloides fenólicos del grupo do la aporfína que se han realizado hasta la fecha. Se ha discutido en particular el problemade las estructuras de la corituberina, coridína e isocoridina, mencionandose los distintos trabajos que condujeron finalmente a su resolución definitiva por Spath y Berger. Se ha estudiado en detalle el problemade 1a síntesis del último de los mencionados alcaloides, haciendose una discusión comparativa de los trabajos publicados sobre este tema, que incluyen un intento de sintesis por Hey y Palluel, y una síntesis lograda por Kikkawa. El trabajo experimental ha consistido en las siguientes etapas: a) un estudio de 1a nitración de 1a isovainillina; pues la ap1icación del método descrípto en 1a literatura no conducía a los productos deseados. Se desarrolló un método que permitió la obtención de 2-nitro isovainillina, ó-nitro isovainillina y 2:6-dinitro isovainillina, con los siguientes rendimientos: 31%, 26%y 7% respectivamente. Aprovechando la disponibilidad de estos aldehidos, se han estudiado algunas de sus reacciones, preparando una serie de derivados que puedan ser útiles para su identificación. b) Apartir de 1a 2-nitro isovainillina, se han seguido etapas ya publicadas hasta llegar a sintetizar el ácido 2-nitro-3-hidróxido-4-metoxifenil acético, y de este, se preparó el ácido 3-benciloxi-4-metoxi- 2-nitro-fenil acético, no descripto antes. c) Partiendo del ácido 3-benciloxi-4-metoxi-2-nitro-fenil acético y de 1a 3:4—dimetoxi-fenil-etil amina, se han seguido todos los pesos necesarios hasta llegar a sintetizar 1a (+-) ísocorídina, 1a que fue aislada como su clorhidrato cristalino. Se ha estudieno en detalle 1a síntesis do Pschorr, en el caso de la sintesis de 1a isocoridina, 1a que fué llevada a cabo en medio ácido y empleando cobre como catalizador, debido a que en 1a literatura química existían constancias de que 1a misma, en estas condiciones, no conducía al mencionado alcaloide. El estudio cromatográfico de los productos resultantes de 1a reacción de Pschorr, y su separación por cromatografía en calumna, permitió demostrar, por aislamiento del clorhidrato de la (+-) isocaridina la formación de este último alcoicide, aunque con bajo rendimiento: 0,8 %. Tambien se pudo aislar laudanina cristalizada, con un rendimiento de 2,3%. y otras tres bases, que no se pudieron cristalizar, las que no se ostudiaron posteriormente.

En este trabajo se describe la obtención y aplicación de materiales con actividad biológica, MABs, basados en la encapsulación de células eucariotas y organismos pluricelulares en matrices de sílica sintetizadas por sol-gel. Dada la importancia del contacto célula-célula y el crecimiento activo de las células encapsuladas para la aplicación a biorreactores, se diseñó una estrategia de síntesis en dos pasos, que involucra una inmovilización previa de los organismos en alginato de calcio. Este procedimiento posibilitó incorporar células muy sensibles y mantenerlas viables durante varios meses, aun aumentando la concentración de precursores hasta niveles de citotoxicidad para lograr buenas propiedades ópticas, mecánicas y de transporte. La capacidad de encapsulación con alta viabilidad se probó con diferentes microorganismos (B. subtilis, E. coli, S. cerevisae), algas (C. vulgaris), hongos (S. hirsutum) y con la línea BY2 de tabaco (N. tabacum) y tejido floemático de zanahoria (D. carota). En este último caso, se comprobó la eficacia del sistema para tiempos de operación de 6 meses. Las principales variables de síntesis involucradas en los dos pasos de la construcción de los MABs se analizaron en términos de biocompatibilidad, estrés celular, estabilidad mecánica, transporte de solutos y calidad óptica. Por último, se verificó la potencialidad de los MABs para la construcción de biorreactores modulares para dos casos particulares: (I) encapsulación de un hongo ligninolítico para la construcción de dispositivos de biorremediación y (II) encapsulación de un alga verde para la construcción de un foto-biorreactor.

En esta tesis doctoral se estudia detalladamente el proceso de obtención hidrotermal de materiales silíceos mesoporosos, con el objetivo de determinar las variables de síntesis que modifican las características texturales y morfológicas de los productos obtenidos. Este conocimiento es necesario para sintetizar sílices con diferente ordenamiento estructural, morfología controlada, poseedoras de gran área específica, que actualmente constituyen un grupo potencialmente útil para su empleo como matrices inertes, contenedoras de compuestos activos, en procesos de adsorción y liberación controlada. La aplicación tecnológica específica que se analiza, es el comportamiento de los diferentes materiales sintetizados como soportes para lograr la estabilización y liberación controlada de biocidas orgánicos en formulaciones de pinturas de base acuosa.

Se han sintetizado una serie de N-fenilglicinas sustituídas no descriptas previamente en la literatura. Los compuestos nuevos preparados son los siguietes: N-(2-nitro-4-etoxifenil) glicina; N-(2-nitro-4-terbutilfenil) glicina; N-(2-nitro-4-metilfenil) glicina; N-(2-nitro- 4-trifluormetilfenil) glicina; N-(2,3-diclorofenil) glicina; N-(2,5-diclorofenil) glicina; N-(2-metil-4-clorofenil) glicina; N-(2-metil-5-clorofenil) glicina; 2-metil-6-clorofenil) glicina; N-(2-etoxi-4-nitrofenil) glicina; N-(2-metoxi-4-nitrofenil) glicina; N-(2-cloro-5- nitrofenil) glicina; N-(2-metoxi-5-nitrofenil) glicina; N-(2-bromo-4-metilfenil) glicina. También se han sintetizado los siguientes ésteres etilicos e hidracidas de N-fenilglicinas que son compuestos nuevos: N-(2-nitro-4-etoxifenil) glícocolato de etilo; hidracida de la N-(2-nitro-4-etoxifenil) glicina; N-(2-nitro-4-metilfenil) glicocolato de etilo; hidracida de 1a N-(2-nitro- 4-metilfenil) glicina; N-(2-nitro-4-trifluormetilfeni1) glicocolato de etilo; hidracida de la N-(2-nitro-4-trifluormetilfenil) glicina; hidracida de la N-(2,3-diclorofenil) glicina; hidracida de 1a N-(2,4-diclorofenil) glicinn; N-(2-c1aro-5-nitrofenil) glicina; N-(2-metoxi-5- nitrofenil) glicina; N-(2-bromo-4-metilfenil)glicina, hidracida de la N-(2,4-dinitrofenil) glicina. Las N-fenilglicinas son isoelectrónicas con los respectivos ácidos fenoxiacéticos y, a fin de poder probar su acción fitotéxica, se sintetizaron las siguientes hidracidas de N-fenilglicinas cloradas en el núcleo aromático: hidracidas de: N-(2,4-diclorofenil) glicina; N-(2,3-d1clofenil) glicina y N-(2,5-diclorofeni1) glicina. Se han determinado los espectros de absorción en el ultravioleta de diversas arilglicinas mono y disustituídas en el núclro aromático, empleando etanol de 96° como solvente, y se los ha comparado con los espectros de absorción en el mismo solvente de las anilinas homólogas. Mediante una aplicación de 1a ecuación de Hammett modificada (log λmax VS r*) y de la relación λB/λE2 11.25 de Doub y Vandenbelt, se han correlacionado las respectivas bandas de absorción aislando los efectos de excitación electrónica determinantes de las misma en las N-arilglicinas estudiadas.