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Fil:Ortiz, Marcela Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

El objetivo del presente trabajo de tesis fue la síntesis de 17β-hidroxi [2,3-d] isotiazoles esteroidales. Se comenzó con la sintesis de compuestos estructuralmente similares como los [2,3-d] isoxazol esteroides. Los resultados obtenidos en esta etapa se utilizaron como base al llevar a cabo la sintesis de [2,3-d] isotiazoles. En el capítulo 1 se describe la síntesis de [2,3-d] isoxazoles esteroidales. Utilizando 5-colesten-3β-ol (colesterol)(54) como material de partida, se optimizaron las distintas etapas requeridas para la construcción del heteroanillo. Como resultado, se logró sintetizar colesta-2,4-dien [2,3-d] isoxazol (51). En la etapa de formación del enlace C2-C2' se lograron mejoras importantes, tiempo de reacción y rendimiento, con respecto a los metodos descriptos anteriormente para la preparación de este tipo de compuestos. La misma estrategia sintética se aplicó, a partir de 5α-colestanol (62), para la preparación del 5α-colestan [2,3-d] isoxazol (41). Este compuesto habia sido utilizado como intermediario sintético por otros autores pero el mismo no se habia aislado ni caracterizado. La ausencia de dobles enlaces en el colestanol de partida evitó la necesidad de emplear condiciones especiales durante la oxidación del grupo hidroxilo en C3. Finalmente, se llevó a cabo la síntesis del l7α-etilandrosta-2,4-dien [2,3-d] isoxazol-17β- ol (65). En este caso debía construirse el heterociclo fusionado al anillo A del esteroide y además introducir una cadena lateral en C17. Para la construcción del heteroanillo se requería un sistema de tipo Δ4-3-ceto y un grupo carbonilo en C17 que permitiera la introducción de la cadena lateral correspondiente. Se analizó la posibilidad de emplear distintos sustratos y finalmente se decidió la utilización de 5-androsten-3β-ol-l7-ona (69) como material de partida. Para la introducción de la cadena lateral se utilizó una reacción de Grignard obteniéndose el producto deseado con rendimiento pobre debido a la formación del l7β-hidroxi derivado por reducción directa del grupo carbonilo. Se decidió emplear un reactivo mas enérgico como etillitio generado "in situ" a partir de bromuro de etilo y litio metálico bajo la acción del ultrasonido. En este caso el rendimiento aumentó considerablemente y se evitó la preparación previa del reactivo organometálico. Durante la sintesis de isoxazoles esteroidales se obtuvieron como intermediarios distintos β-cetoaldehidos. Estos compuestos presentaban una estructura de tipo 1,3 dicarbonílica y por lo tanto resultó interesante el estudio del equilibrio ceto-enólico correspondiente. La posición de dicho equilibrio se estudió por RMN-¹H. Empleando mecánicas moleculares pudo comprobarse que la forma enólica predominante era la que presentaba mayor coplanaridad en el sistema de dobles enlaces conjugados. Debido a la falta de datos espectroscópicos sobre este tipo de compuestos y dado que los mismos serian útiles al encarar la síntesis de isotiazoles esteroidales, se decidió realizar un estudio que permitiera la correcta asignación de los espectros de RMN-¹H y RMN-¹³C de los distintos [2,3-d] isoxazoles sintetizados y de los intermediarios sintéticos obtenidos. Se emplearon distintas tecnicas de RMN-1D y RMN-2D utilizando el Danazol (7) como compuesto modelo. En el capitulo 2 se analizan distintas estrategias para la construcción de un anillo isotiazolínico fusionado al anillo A del esteroide, en particular para la introducción del átomo de azufre unido a C3 y para la formación del enlace N-S. En primer lugar se estudió la posibilidad de introducir el átomo de azufre por una reacción de sustitución nucleofílica sobre un sulfonato en C3. Si bien, sobre la base de estudios preliminares esta reacción resultó factible, su aplicación a la síntesis de un [2,3-d] isotiazol esteroide presentó una serie de inconvenientes en distintas etapas del camino sintético. Se eligió como material de partida la 5-androsten-3β-ol-17-ona (69) que permitía la introducción de un sustituyente en C17 por reacción con un reactivo organometálico adecuado. De la misma forma que en el caso de los isoxazoles esteroidales, la formación del enlace C2-C2' se realizó por reacción del enolato en posición a a un carbonilo en C3 introduciendo un grupo aldehido en C2'. Al realizar la protección selectiva del carbonilo aldehídico se produjo la deshidratación del hidroxilo terciario en C17. Se decidió estudiar la misma estrategia sintética sobre el 2-hidroximetilen esteroide 40 preparado a partir de 5α-colestanona (63). De esta manera se evitarian reacciones laterales debido a la presencia de otros grupos fucionales en la molécula. Si bien se logró efectivamente la introducción del átomo de azufre por desplazamiento de un sulfonato en C3, al realizar posteriormente la desprotección del grupo aldehídico se produjo simultaneamente la remoción del grupo tioalquilo que se habia introducido anteriormente. Sobre la base de estos resultados se introdujeron distintos cambios en la estrategia sintética. La función oxigenada en C2' se introdujo como ester metílico es decir en un estado de oxidación diferente al grupo ceto en C3 de la 5α-colestanona (63). De esta manera se evitaba la necesidad de proteger el carbonilo en C2'. La introducción del átomo de azufre se realizó por desplazamiento de un triflato vinílico en C3. En esta nueva estrategia el grupo saliente en C3 y la insaturación entre C2-C3 se introducian en forma simultanea evitándose problemas de regioquímica con respecto a la posición del doble enlace. Un inconveniente que presentó este camino sintético fue la imposibilidad de efectuar la reducción directa del éster metílico en C2' al correspondiente aldehido. Esto obligó a utilizar una secuencia de reducción al alcohol alilico primario y posterior oxidación estudiando distintas metodologías para dicha transformación (PCC, oxidación de Swern, dióxido de manganeso, dióxido de manganeso y ultrasonido). Finalmente se logró la sintesis del 5α-colestan [2,3-d] isotiazol (148) siendo este el primer isotiazol esteroidal informado en literatura. En el capitulo 3 se describe la preparación de l7β-hidroxi [2,3-d] isotiazoles adaptando la metodologia desarrollada a la preparación de derivados funcionalizados en distintas posiciones del esqueleto esteroidal. Se logró la síntesis del 5α-androstan [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (149a) y del androsta-2,4- dien [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (150) utilizando como sustratos 5α-androstan-l7β-ol-3-ona (151) y 4-androsten-l7β-ol-3-ona (testosterona) (152) respectivamente. Fue necesario emplear un grupo protector adecuado para el hidroxilo en C17 resistente a las distintas etapas requeridas para la construcción del heterociclo. Luego de algunos ensayos, se decidió emplear un tert-butildimetilsililéter como protector. Al introducir el éster metilico unido a C2 del esteroide, se comprobó que en el caso del compuesto 5α-saturado 156, de la misma manera que en el derivado 135 sintetizado anteriormente, predominaba la forma enólica del mismo mientras que el análogo Δ4 insaturado 158 se encontraba en su forma dicarbonílica. Estos resultados se comprobaron por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (¹H y ¹³C). La existencia de dichos compuestos como distintas formas tautoméricas provocó marcadas diferencias en su reactividad. Según la metodología desarrollada en el capitulo 2, la introducción del triflato vinílico en C3 a partir del β-cetoéster 135 se efectuaba generando el enolato correspondiente por tratamiento con una suspensión de hidruro de sodio en diclorometano anhidro a temperatura ambiente y posterior reacción con anhídrido triflico a la misma temperatura. Al utilizar el compuesto 156, la reacción con anhídrido tríflico debió efectuarse a -40°C para evitar la remoción del grupo protector en C17. El empleo de estas condiciones de reacción sobre el β-cetoéster Δ4-insaturado 158 no produjo la formación de producto. La diferente reactividad se atribuyó a la existencia de ambos compuestos como distintas formas tautoméricas. La etapa clave resultaba la reacción con la base para formar el enolato correspondiente. Finalmente se utilizó una solución de LICA en tolueno, condiciones de reacción homogéneas, para la preparación de ambos enolatos. Por tratamiento posterior con anhídrido tríflico a -78°C se obtuvieron los triflatos vinílicos correspondientes. Luego de completar la construcción del anillo isotiazolínico, se desprotegió el grupo hidroxilo en C17 obteniéndose los l7β-hidroxi[2,3-d]isotiazoles 149a y 150. El grupo hidroxilo en 149a se oxidó a la cetona correspondiente que por reacción con reactivos organometálicos adecuados permitió la preparación de [2,3-d] isotiazoles con distintas cadenas laterales en C17. Se sintetizaron l7α-metil-5α-androstan [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (149b), l7α-etinil-5α- androstan [2,3-d] isotiazol-l7β-ol (149c) y l7α-etil-5α-androstan [2,3-d] isotiazol-17β-ol (149e). Dado que los distintos isotiazoles esteroidales asi como los intermediarios sintéticos obtenidos resultaron compuestos no descriptos en literatura, los mismos fueron caracterizados detalladamente por RMN-¹H y RMN-¹³C.

Esta síntesis es de importancia teórica, pues ya habia sido intentada antes sin éxito, lográndose, sin embargo, posteriormente, sintetizar el mencionado alcaloide de otra manera. El desarrollo de este trabajo es el siguiente: Se ha hecho una revisión general de 1a literatura química hasta la fecha, sobre los alcaloides del grupo de 1a aporfina que se han encontrado en la naturaleza, los que se exponen en una serie de tablas, ordenadas seqún el númerode posiciones substituidas sobre el núcleo aporfínico. En dichas tablas se mencionan para cada alcaloide: a) los substituyentes, y la posición de cada uno de éstos sobre el núcleo aporfínico; b) su prinwr aislamiento; planta en que fué encontrado, y los autores respectivos; c) autores que elucidaron su estructura; d) autores que lo sintetizaron. Asimismo se ha hecho una búsqueda de 1a literatura en cuanto a los procesos de síntesis de los mencionados alcaloides, y de substancias no naturales con estructuras similares, en esencial, de alcaloídes aporfinicos que contengan grupos fenólicos; describiendose su evolución histórica, y conocimientos actuales sobre los mismos. Se incluye una tabla con las síntesis de los alcaloides fenólicos del grupo do la aporfína que se han realizado hasta la fecha. Se ha discutido en particular el problemade las estructuras de la corituberina, coridína e isocoridina, mencionandose los distintos trabajos que condujeron finalmente a su resolución definitiva por Spath y Berger. Se ha estudiado en detalle el problemade 1a síntesis del último de los mencionados alcaloides, haciendose una discusión comparativa de los trabajos publicados sobre este tema, que incluyen un intento de sintesis por Hey y Palluel, y una síntesis lograda por Kikkawa. El trabajo experimental ha consistido en las siguientes etapas: a) un estudio de 1a nitración de 1a isovainillina; pues la ap1icación del método descrípto en 1a literatura no conducía a los productos deseados. Se desarrolló un método que permitió la obtención de 2-nitro isovainillina, ó-nitro isovainillina y 2:6-dinitro isovainillina, con los siguientes rendimientos: 31%, 26%y 7% respectivamente. Aprovechando la disponibilidad de estos aldehidos, se han estudiado algunas de sus reacciones, preparando una serie de derivados que puedan ser útiles para su identificación. b) Apartir de 1a 2-nitro isovainillina, se han seguido etapas ya publicadas hasta llegar a sintetizar el ácido 2-nitro-3-hidróxido-4-metoxifenil acético, y de este, se preparó el ácido 3-benciloxi-4-metoxi- 2-nitro-fenil acético, no descripto antes. c) Partiendo del ácido 3-benciloxi-4-metoxi-2-nitro-fenil acético y de 1a 3:4—dimetoxi-fenil-etil amina, se han seguido todos los pesos necesarios hasta llegar a sintetizar 1a (+-) ísocorídina, 1a que fue aislada como su clorhidrato cristalino. Se ha estudieno en detalle 1a síntesis do Pschorr, en el caso de la sintesis de 1a isocoridina, 1a que fué llevada a cabo en medio ácido y empleando cobre como catalizador, debido a que en 1a literatura química existían constancias de que 1a misma, en estas condiciones, no conducía al mencionado alcaloide. El estudio cromatográfico de los productos resultantes de 1a reacción de Pschorr, y su separación por cromatografía en calumna, permitió demostrar, por aislamiento del clorhidrato de la (+-) isocaridina la formación de este último alcoicide, aunque con bajo rendimiento: 0,8 %. Tambien se pudo aislar laudanina cristalizada, con un rendimiento de 2,3%. y otras tres bases, que no se pudieron cristalizar, las que no se ostudiaron posteriormente.

En este trabajo se describe la obtención y aplicación de materiales con actividad biológica, MABs, basados en la encapsulación de células eucariotas y organismos pluricelulares en matrices de sílica sintetizadas por sol-gel. Dada la importancia del contacto célula-célula y el crecimiento activo de las células encapsuladas para la aplicación a biorreactores, se diseñó una estrategia de síntesis en dos pasos, que involucra una inmovilización previa de los organismos en alginato de calcio. Este procedimiento posibilitó incorporar células muy sensibles y mantenerlas viables durante varios meses, aun aumentando la concentración de precursores hasta niveles de citotoxicidad para lograr buenas propiedades ópticas, mecánicas y de transporte. La capacidad de encapsulación con alta viabilidad se probó con diferentes microorganismos (B. subtilis, E. coli, S. cerevisae), algas (C. vulgaris), hongos (S. hirsutum) y con la línea BY2 de tabaco (N. tabacum) y tejido floemático de zanahoria (D. carota). En este último caso, se comprobó la eficacia del sistema para tiempos de operación de 6 meses. Las principales variables de síntesis involucradas en los dos pasos de la construcción de los MABs se analizaron en términos de biocompatibilidad, estrés celular, estabilidad mecánica, transporte de solutos y calidad óptica. Por último, se verificó la potencialidad de los MABs para la construcción de biorreactores modulares para dos casos particulares: (I) encapsulación de un hongo ligninolítico para la construcción de dispositivos de biorremediación y (II) encapsulación de un alga verde para la construcción de un foto-biorreactor.

En esta tesis doctoral se estudia detalladamente el proceso de obtención hidrotermal de materiales silíceos mesoporosos, con el objetivo de determinar las variables de síntesis que modifican las características texturales y morfológicas de los productos obtenidos. Este conocimiento es necesario para sintetizar sílices con diferente ordenamiento estructural, morfología controlada, poseedoras de gran área específica, que actualmente constituyen un grupo potencialmente útil para su empleo como matrices inertes, contenedoras de compuestos activos, en procesos de adsorción y liberación controlada. La aplicación tecnológica específica que se analiza, es el comportamiento de los diferentes materiales sintetizados como soportes para lograr la estabilización y liberación controlada de biocidas orgánicos en formulaciones de pinturas de base acuosa.

Se han sintetizado una serie de N-fenilglicinas sustituídas no descriptas previamente en la literatura. Los compuestos nuevos preparados son los siguietes: N-(2-nitro-4-etoxifenil) glicina; N-(2-nitro-4-terbutilfenil) glicina; N-(2-nitro-4-metilfenil) glicina; N-(2-nitro- 4-trifluormetilfenil) glicina; N-(2,3-diclorofenil) glicina; N-(2,5-diclorofenil) glicina; N-(2-metil-4-clorofenil) glicina; N-(2-metil-5-clorofenil) glicina; 2-metil-6-clorofenil) glicina; N-(2-etoxi-4-nitrofenil) glicina; N-(2-metoxi-4-nitrofenil) glicina; N-(2-cloro-5- nitrofenil) glicina; N-(2-metoxi-5-nitrofenil) glicina; N-(2-bromo-4-metilfenil) glicina. También se han sintetizado los siguientes ésteres etilicos e hidracidas de N-fenilglicinas que son compuestos nuevos: N-(2-nitro-4-etoxifenil) glícocolato de etilo; hidracida de la N-(2-nitro-4-etoxifenil) glicina; N-(2-nitro-4-metilfenil) glicocolato de etilo; hidracida de 1a N-(2-nitro- 4-metilfenil) glicina; N-(2-nitro-4-trifluormetilfeni1) glicocolato de etilo; hidracida de la N-(2-nitro-4-trifluormetilfenil) glicina; hidracida de la N-(2,3-diclorofenil) glicina; hidracida de 1a N-(2,4-diclorofenil) glicinn; N-(2-c1aro-5-nitrofenil) glicina; N-(2-metoxi-5- nitrofenil) glicina; N-(2-bromo-4-metilfenil)glicina, hidracida de la N-(2,4-dinitrofenil) glicina. Las N-fenilglicinas son isoelectrónicas con los respectivos ácidos fenoxiacéticos y, a fin de poder probar su acción fitotéxica, se sintetizaron las siguientes hidracidas de N-fenilglicinas cloradas en el núcleo aromático: hidracidas de: N-(2,4-diclorofenil) glicina; N-(2,3-d1clofenil) glicina y N-(2,5-diclorofeni1) glicina. Se han determinado los espectros de absorción en el ultravioleta de diversas arilglicinas mono y disustituídas en el núclro aromático, empleando etanol de 96° como solvente, y se los ha comparado con los espectros de absorción en el mismo solvente de las anilinas homólogas. Mediante una aplicación de 1a ecuación de Hammett modificada (log λmax VS r*) y de la relación λB/λE2 11.25 de Doub y Vandenbelt, se han correlacionado las respectivas bandas de absorción aislando los efectos de excitación electrónica determinantes de las misma en las N-arilglicinas estudiadas.

Este trabajo de tesis describe la síntesis de naftoquinonas relacionadas a las quinonas naturales lapachol y β-lapachona, que presentan una amplia variedad de actividades biológicas entre las cuales se destaca su actividad antitumoral. El fin fue lograr compuestos con acción citotóxica mejorada y poder determinar los requerimientos estructurales de este tipo de quinonas, para facilitar así el racional desarrollo de nuevos compuestos específicos. Se llevó a cabo la síntesis de 1,2 y 1,4-naftoquinonas dihidropirano y dihidrofurano con modificaciones en el anillo aromático, principalmente con la introducción de un grupo hidroxilo. En primer lugar se obtuvieron derivados hidroxilados de lapachol y dunniol, para luego mediante reacciones de ciclación adecuadas obtener las naftoquinonas tricíclicas deseadas. Se exploraron distintas metodologías para lograr una síntesis más eficiente de los hidroxilapacholes de interés. Con el fin de sintetizar el derivado 10-hidroxi-β-lapachona mediante la ciclación de 5-hidroxilapachol en medio ácido, se realizó una amplia búsqueda de condiciones, que luego fue extendida hacia la síntesis eficiente de derivados de β- lapachona sustituidos en el anillo aromático. En dicho contexto se ensayó la reacción de ciclación en distintas condiciones ácidas de derivados de lapachol sustituidos en C-5 por diferentes grupos funcionales, con el fin de esclarecer la influencia de dichos sustituyentes y del ácido utilizado en los productos obtenidos. Los compuestos sintetizados en esta tesis fueron evaluados como agentes antiproliferativos contra un panel representativo de cuatro líneas celulares de tumores sólidos humanos. En función de la actividad biológica se establecieron relaciones de estructura-actividad para el diseño y síntesis de nuevos compuestos con actividad mejorada. El compuesto 7-hidroxi-β-lapachona resultó ser el más activo presentando mejor actividad que el compuesto líder β-lapachona.

Muchos materiales convencionales, tales como metales, cerámicos y polímeros no pueden cumplir con todos los requerimientos que las nuevas tecnologías buscan para resolver los problemas más inmediatos del mundo relacionados con la energía y el ambiente. La combinación de dos ó más de estos materiales en la nano-escala busca generar nuevos materiales compuestos con propiedades inalcanzables desde sus constituyentes individuales. Las nanoestructuras de carbono han surgido como un material de considerable interés debido a su estructura única, alta estabilidad química y alta relación de superficie a volumen que le confieren valores extraordinarios a propiedades tales como conductividad eléctrica y térmica, resistencia y rigidez mecánica. Más aún, la superficie de las nanoestructuras de carbono puede cubrirse en la nano-escala con un compuesto inorgánico creando una nanoestructura híbrida que adiciona nuevas propiedades a las ya mencionadas. Por lo tanto, es esperable transferir parte de estas propiedades excepcionales a los materiales compuestos de matriz polimérica conteniendo nanoestructuras de carbono y/o nanoestructuras híbridas que las contengan. En este trabajo de Tesis, se desarrolló un proceso de síntesis en un solo paso por deposición química en fase vapor (CVD) de una nanoestructura híbrida, nanotubo de carbono (NTC)/hercinita (FeAl2O4), utilizando acetileno como fuente de carbono y un xerogel FeOx-AlOOH como catalizador. El desarrollo fue consecuencia de un estudio sistemático sobre el efecto de las condiciones de síntesis del xerogel en el rendimiento de la preparación de NTC por CVD. Las propiedades del híbrido son una asociación de ferromagnetismo con superparamagnetismo y su fácil dispersión en solventes próticos y apróticos. Con esta nanoestructura híbrida se fabricaron por colada compuestos de matriz almidón ó de poliuretano termoplástico (TPU) en forma de películas y por electrohilado compuestos de matriz de alcohol polivinílico (PVA) más almidón en forma de nanofibras. Las aplicaciones tecnológicas propuestas para estos materiales compuestos son envases biodegradables, pinturas antiestáticas y membranas de tejido filtrantes biodegradables, respectivamente.

Tesis (Doctor en Física)--Universidad Nacional de Córdoba, Facultad de Matemática, Astronomía y Física, 2015.

El presente trabajo de tesis tiene como objetivo general el empleo de nanomateriales de metales nobles (plata y oro) en dos tipos de terapias alternativas para el tratamiento del cáncer: la terapia fotodinámica (PDT) y la terapia fototérmica (PTT). Se sintetizaron y caracterizaron varios nanomateriales de oro y plata, obteniendo resultados beneficiosos en la mejora de las terapias.