Catálogo de publicaciones

Las dihidropiranonas quirales son precursores útiles de productos naturales y moléculas asimétricas biológicamente activas. El sistema carbonilo α,β-insaturado les confiere a las dihidropiranonas una gran versatilidad para diversos tipos de transformaciones químicas. Además, la presencia de estereocentros en sus moléculas les permite el control de la enantioselectividad en una variedad de reacciones. A partir de estas premisas, se planteó como objetivo general de esta Tesis el estudio de la reactividad del sistema carbonílico α,β-insaturado de dihidropiranonas derivadas de azúcares y la influencia de los estereocentros de las mismas en el curso estereoquímico de las reacciones aplicadas. Además de cumplimentarse este objetivo general, se alcanzaron los siguientes objetivos específicos: l) Mediante una secuencia de reacciones simples y estereocontroladas, se obtuvo un glicósido de la D-epi-purpurosamina, un aminotetradesoxiazúcar del tipo encontrado en antibióticos aminoglicosídicos. Se utilizó como compuesto de partida quiral una dihidropiranona derivada de D-galactosa. 2) Se construyeron sistemas carbociclicos mediante adiciones de Diels-Alder de dienos a la mencionada dihidropiranona y a otra derivada de la L-fucosa. Estos carbociclos, generados bajo estereocontrol, eran ópticamente puros y presentaban numerosas funcionalidades, por lo cual constituían intermediarios útiles para posteriores transformaciones sintéticas. 3) La dihidropiranona derivada de D-galactosa presentaba una reactividad limitada como dienófilo. Por eso, se prepararon dihidropiranonas derivadas de pentosas. Se estableció la configuración absoluta y la pureza óptica de estos compuestos portadores de un único estereocentro. Asimismo, se prepararon dihidropiranonas enantioméricamente puras por glicosidación de glicales con alcoholes quirales. 4) Las 2-alcoxi-2H-pirán-3(6H)-onas derivadas de pentosas resultaron excelentes dienófilos, tanto con butadienos como con dienos cíclicos. Se optimizaron las condiciones de las reacciones de cicloadición y se obtuvieron una variedad de carbociclos bajo estereocontrol. 5) Se determinaron las estructuras de los carbociclos obtenidos mediante técnicas de RMN, y se confirmaron las mismas por conversión de los cicloaductos en policiclos. Estos últimos resultan intermediarios útiles en la síntesis de una variedad de moléculas quirales.

En los últimos años se ha visto un gran interés en las comunidades de sistemas de tiempo real y embebidos en el uso de de lenguajes orientados a objetos tipo Java. Los motivos de este interés se deben en parte a que este tipo de tecnologías facilitan la encapsulación de abstracciones y la comunicación mediante interfaces bien de_nidas. Otro aspecto importante es la gran comunidad de desarrolladores y la cantidad de bibliotecas y herramientas de desarrollo disponible. Sin embargo, para poder adoptar lenguajes de este tipo en ambientes embebidos y de tiempo real hay que solucionar al menos dos grandes problemas: la impredictibilidad temporal dada por las interrupciones relacionadas con la colección de objetos (garbage collector) y poder analizar requerimientos de memoria de las aplicaciones. Ha habido un número importante de trabajos donde se intenta atacar el problema de impredictibilidad temporal de los administradores de memoria automáticos desde distintos enfoques tales como garbage collectors con ciertas garantías temporales o directamente utilizando modelos alternativos de administración de memoria. Sin embargo, no ha habido muchos avances con respecto al estudio cuantitativo de requisitos de memoria. En esta tesis abordamos el problema de predecir automáticamente certi_cados de utilización y requisitos de memoria. Para ellos presentamos primero una técnica que permite obtener expresiones paramétricas de las solicitudes de memoria dinámica sin considerar ningún mecanismo de colección de objetos. Luego proponemos un esquema alternativo de administración de memoria junto con una técnica que permite la transformación de código Java convencional en otro con la misma funcionalidad pero adaptado para la nueva política de manejo de la memoria. Bajo este nuevo esquema, proponemos una técnica que permite determinar de manera paramétrica la cantidad de memoria necesaria para correr el programa o parte de él. Todas estas técnicas fueron implementadas en un prototipo que nos permitió analizar automaticamente un conjunto interesante de aplicaciones siendo los resultados iniciales bastante promisorios.

1) Se hizo una revisión de las publicaciones sobre síntesis de derivados acetilados y benzoilados de D-fructosa y L-sorbosa. 2) Se efectuó un resumen sobre los trabajos realizados acerca de la formación de compuestos imidazólicos y piracínicos por acción del amoníaco sobre hidratos de carbono. 3) Se realizó una revisión sobre formación de amino compuestos sobre cetosas. 4) Se describen los estudios más importantes sobre la formación de sustancias poliméricas coloreadas a partir de hidratos de carbono y amino compuestos. 5) Se sintetizaron la 1,3,4,5-tetra—O-benzoil-β-D—fructopiranosa (15), la 1,3,4,5,6-penta-O-acetil-ceto-D-fructosa (4) y la 1,3,4,5,6—penta-O-acetil-ceto-L-sorbosa (29), según las técnicas descriptas en la literatura. 6) Se llevó a cabo la síntesis de la 1,3,5-tri-O-benzoil-α-L-sorbopiranosa (262) la que se obtuvo con un rendimiento del 23,4%. Se demostró su estructura mediante métodos físicos y químicos. Esta sustancia se transformó por posterior benzoilación en la 1,3,4,5-tetra-O-benzoil-α-L-sorbopiranosa (35) conocida, lo cual demostró la configuración del carbono anomérico. Sometiendo este tribenzoato (262) a una metilación con diazometano en diclorometano se obtuvo la 1,3,5-tri-O-benzoil-4-O-metil-α-L—sorbopiranosa (264), la cual se desbenzoiló con metóxido de sodio obteniéndose la 4-O-metil-L-sorbosa (265). Cuando el compuesto 262 se trató con ioduro de metilo-óxido de plata se aisló el metil 1,3,5-tri-O-benzoil-4-O-metil-α-L-sorbopiranósido (266). Esta sustancia se desbenzoiló con metóxido de sodio en metanol, obteniéndose el metil 4-0-metil-α-L-sorbopiranósido (267) que por hidrólisis dio la 4-O-metil-L-sorbosa. Estas experiencias demostraron que los grupos hidroxilo libres del compuesto 262 eran los de los C-2 y C-4. El espectro de R.M.N. de 262 mostró un valor alto (10 Hz) de las constantes de acoplamiento lo cual indicó la existencia de una conformación 1C (L). 7) Se llevó a cabo la síntesis de dos hexabenzoatos de sorbosa no descriptos en la literatura y de la 1,2,3,4,5-penta-O-benzoil-α-L-sorbopiranosa (268) cuya estructura y conformación fueron determinadas por espectros de R.M.N. 8) Se estudió la amonolisis de la 1,3,4,5,6-penta-O-acetil-ceto-L-sorbosa (29) con amoníaco acuoso al 24% obteniéndose la 2-(L-xilo-tetrahidroxibutil)-6—(L—treo-2,3,4-trihidroxibutil)piracina (269; 11%)y la 2,5-bis-(L-xilo-tetrahidroxibutil)piracina (270; 0,4%). Mediante cromatografía en papel y por comparación con muestras auténticas se identificaron: 4(5)-(L-xilo-tetrahidroxibutil)imidazol (271); 4(5)-(2,3,4-trihidroxibutil)imidazol (74); 4(5)-(2,3-dihidroxipropil)imidazol (75); 4(5)(2-hidroxietil)imidazol (73); 4(5)-hidroximetilimidazol (63) y 4(5)-metilimidazol (54). En esta reacción se aisló también un 20% de melanoidinas expresado sobre la base del azúcar libre involucrado en la reacción. La estructura de la piracina 269 se demostró estableciendo la ubicación de los sustituyentes en el anillo piracínico por oxidación con agua oxigenada y posterior preparación del éster metílico del ácido 2,6-piracindicarboxílico obtenido. El número y la ubicación de los grupos hidroxilo en las cadenas laterales se determinó por oxidación con periodato de sodio. Los espectros U.V. y de R.M.N. confirmaron la estructura propuesta. La estructura de la piracina 270 se determinó por oxidación con agua oxigenada y reconocimiento en cromatografía en papel del ácido 2,5-piracindicarboxílico y por espectros U.V. y de R.M.N. 9) Con el fin de verificar si se simplificaba el esquema de reacción se realizó la amonolisis del compuesto 29 con amoníaco acuosa e isopropanólico, ambos al 1%. Las reacciones resultaron igualmente complejas si bien se determinó una disminución en la formación de imidazoles y en el caso del amoníaco isopropanólico un aumento importante en la formación de melanoidinas. 10) Se realizó también la amonolisis de la 1,3,5-tri-O—benzoil-α-L-sorbopiranosa (262) con amoníaco isopropanólico al 5%, obteniéndose un 40% de melanoidinas junto con trazas de 4(5)-metilimidazol. El porcentaje elevado de benzoato de amonio aislado en la reacción indicó que en la molécula de 262 se produjeron rupturas aciloxi-carbono. 11) Se compararon las reacciones anteriores de amonolisis de los ésteres de sorbosa con las reacciones del amoníaco metanólico al 16% y acuoso al 24% sobre la L-sorbosa. Se comprobó que en ambos casos se produjo una disminución en la formación de melanoidinas y un retardo en la formación de imidazoles con respecto a la amonolisis de los ésteres. Cabe destacar que en medio acuoso se revelaron dos manchas ninhidrina positivas atribuíbles a amino azúcares. Las reacciones en cantidades preparativas de la L-sorbosa con amoníaco metanólico 16%, isopropanólico 5% y acuoso 24%, después de ocho días en contacto dieron un porcentaje de melanoidinas del 3,5%, 1% y 10% respectivamente, los que no variaron al cabo de varios meses. 12) Se llevaron a cabo las amonolisis de la l,3,4,5—tetra-O—benzoil-β-D-fructopiranosa (15) con amoníaco metanólico al 16% y de la 1,3,4,5,6-penta-O-acetil-ceto-D-fructosa (4) con amoníaco acuoso al 24%. En ambos casos se aislaron, la 2,5-bis-(D-arabino-tetrahidroxibutil)piracina (fructosacina, 103) y la 2-(D-arabino-tetrahidroxibutil)-5-(D-eritro-2,3,4-trihidroxibutil)piracina(desoxifructosacina, 109), ya descriptas por Kahn y colaboradores. Los espectros U.V. y de R.M.N. de estas piracinas confirmaron su estructura. En estas reacciones se aislaron además las melanoidinas producidas (25% y 20% respectivamente) y se reconocieron los imidazoles presentes (Fórmulas N° 64, 74, 75, 63 y 54). Se detectó glucosamina por cromatografía en papel. 13) Se compararon las amonolisis anteriores con las reacciones del amoníaco metanólico al 16% y aouoso al 24% sobre la D-fructosa. Se obtuvo también en este caso una disminución en la formación de melanoidinas y un retardo en la producción de imidazoles. Las reacciones en escala preparativa de la D-fructosa con amoníaco metanólico al 16% y acuoso al 24% despues de ocho días en contacto dieron 2,5% y 2,6% de melanoidinas respectivamente. 14) Paralelamente se realizaron ensayos preliminares acerca de la estructura de las melanoidinas que deberán ser encarados en escala preparativa y que permitieron postular la existencia de algunos elementos estructurales coincidentes con los propuestos anteriormente para este tipo de sustancias. 15) Se llevó a cabo una discusión e interpretación de los resultados obtenidos y se propusieron las reacciones que podrían conducir en nuestro caso a la formación de piracinas, imidazoles y melanoidinas.

Fil:Caballero, Gerardo Manuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Xanthomonas campestris es un patógeno de plantas causando la putrefacción negra en las hojas de las crucíferas. Además, produce un polisacárido extracelular (EPS), de gran importancia industrial, llamado xantano. La estructura de su unidad repetitiva es ( Jansson, P. E. et al., 1975. Carbohydr. Res. 45: 274): (ver figura en el pdf). La biosíntesis in vitro de xantano ha sido estudiada en detalle en nuestro laboratorio (Ielpi et al., 1993. Bacteriol., 175:2490). Se ha determinado que ésta ocurre en al menos dos etapas. En la primera etapa, la unidad repetitiva se ensamba secuencialmente sobre un poliprenol pirofosfato. En una segunda etapa, las unidades repetitivas son polimerizadas y el EPS formado liberado en el medio de crecimiento. Se conoce que los genes involucrados en la biosíntesis del xantano, 12 genes, están agrupados en un segmento de ADN de 16 Kb ( Barrre et al., 1986.Int. Biol. Macromol, 8: 372) y parte de los genes involucrados en la transferencia de azúcares estan identificados (Vanderslice et al., 1990. Synergen, Inc., EEUU), pero no se realizó un estudio detallado de la caracterización de mutantes no productoras de xantano, como asi también, aún se desconoce la ubicación de los genes responsable del proceso de polimerización y exportación. En este trabajo de tesis, presentamos la caracterización de algunas mutantes defectuosas en la producción de EPS, en la cual, en dos de ellas, se realizó un estudio más detallado: X. campestris 8004:: Tn525 y 8004:: Tn570. La primera mutante falló en producir el pentasacárido, unidad repetitiva del xantano, y solamente tres azúcares fueron transferidos al prenil pirofosfato intermediario, esta unidad repetitiva truncada no obstante pudo ser polimerisada. El polímero truncado formado tiene la estructura de una celulosa sustituida alternadamente por residuos de manosa y tiene un potencial interés industrial. El transposón, responsable de la mutación, fue localizado dentro del gen gumk. Por lo tanto, este gene codificaría la glicosil transferasa IV, que cataliza la transferencia de ácido glucurónico al trisacárido manosil-celobiosa. La segunda mutante estudiada resultó ser capaz de sintetizar in vitro el lípido pentasacárido, unidad de repetitiva, con cualquiera de los tres dadores de azúcares utilizados: UDP-Glc, GDP-Man y UDP-GlcA, pero incapaz de polimerizar estas unidades. El Tn5, en la cepa N °70, fue localizado 15 bp "upstream" del sitio de iniciación del gen gumB (primer gen del grupo). Esto suguiere que gumB está involucrado en el proceso de polimerización. Un segundo aspecto desarrollado en este trabajo de tesis fue el efecto de los grupos no glicosídicos en el proceso de polimerización. Se demostró que los niveles más altos de polimerización, en el EPS producido por la cepa mutante N° 25, fueron obtenidos cuando 30 % de las unidades repetitivas truncadas se encontraban acetiladas. Por otra parte, el fosfoenolpiruvato (dador de los grupos piruvatos) se comportó, sobre este polímero, como un regulador positivo en las reacciones de polimerización. En la cepa silvestre solo se observó cierta inhibición en la reacción de polimerización con ambos dadores de grupos no glicosídicos estudiados. Es importante destacar que la unidad truncada que sintetiza la cepa N° 25 no posee grupos piruvatos en su estructura. Finalmente, estudios preliminares mostraron la obtención in vitro de glucanos β -( 1,2 ) lineales y cíclicos utilizando diferentes preparaciones de X. campestris. Algunos resultados preliminares suguieren un posible rol de estos glucanos en el proceso de infección.

En el transcurso de esta tesis se han propuesto y desarrollado distintas técnicas para aumentar, por un lado, la capacidad de almacenamiento de filtros a usar en correladores ópticos y por otro, la cantidad de procesos de reconocimiento que pueden realizarse en simultáneo. Básicamente las técnicas propuestas pueden dividirse en aquellas orientadas para sintetizar filtros sobre material fotográfico, es decir materiales en donde la función a representar viene codificada como variaciones de amplitud; y aquellas desarrolladas para implementar los filtros sobre moduladores sólo de fase. Se presentan dos métodos para generar filtros múltiples sobre película diapositiva color. En ambos el registro se lleva a cabo mediante el empleo de copiadoras digitales de alta resolución. El primero de ellos utiliza una apropiada combinación de colores del sistema RGB para almacenar diferentes partes de la información en canales independientes. El filtro así generado es utilizado en un correlador tipo Vander Lugt en el que se emplea una iluminación multiespectral. De esta manera es posible incrementar la cantidad de información a codificar en un filtro tradicional tantas veces como canales de color independientes se dispongan. El segundo método presentado se basó en la capacidad del material fotográfico para representar distintos niveles de gris. El método propuesto permite registrar directamente la función que representa la interferencia entre el haz objeto y la onda de referencia sin recurrir a los métodos binarios tradicionales para generar CGH, de este modo el filtro se comporta como un verdadero interferograma. Estos nuevos filtros poseen las mismas ventajas que tiene un holograma real por sobre el digital binario, como son la reconstrucción de tan sólo los órdenes 1,0 y —1 y la posibilidad de manejar libremente la orientación y frecuencia de la onda portadora. Así, en los filtros compuestos por varios hologramas es posible seleccionar la posición de la respuesta al impulso brindada por cada uno de ellos sin distorsiones ni pérdidas de la información. La segunda parte de la Tesis está orientada al diseño de filtros compuestos para ser utilizados en correladores en donde tanto la información de la escena de entrada como la correspondiente al filtro es representada en pantallas de TV de cristal líquido (LCD). Se estudian las configuraciones de polarización, para la luz incidente y emergente de las LCD, de modo que la utilizada para representar la escena module sólo la amplitud de la onda incidente y la correspondiente al filtro sólo la fase. Dadas estas características los filtros diseñados contienen información sólo de fase y se obtienen al registrar directamente los valores de fase de los objetos a reconocer en lugar de una codificación en amplitud de los mismos. Los mismos presentan la ventaja de no reproducir en su respuesta al impulso la imagen conjugada; por consiguiente al implementarlo en un correlador no se forma la señal de convolución y libera esa zona del plano de salida para procesar más información. Este nuevo diseño nos permite aumentar no sólo la capacidad de almacenamiento de los filtros sino la cantidad de identificaciones simultáneas que pueden llevarse a cabo.

El presente trabajo trata sobre la síntesis de un cierto número de flavonoles empleando el método de Kuhn y Loew. También se ha aplicado dicho método a la síntesis de una flavona. El método de Kuhn y Loew es una modificación del método de Robinson y consiste en condensar una omega-benzoiloxiacetofenona con un anhídrido de ácido aromático empleando como catalizador básico la trietilamina. Para interiorizarnos con dicho método hemos sintetizado la galangina, 7-hidroxiflavonol e isoramnetina obteniendo dichos flavonoles con buen rendimiento. A continuación se sintetizó por primera vez la ombuina; un nuevo flavonol que fué hallado en forma de glucósido (ombuósido) en las hojas del ombú. Se obtuvo satisfactoriamente dicho flavonol que resultó idéntico a la ombuina natural obtenida por hidrólisis del ombuósido. Para conocer mejor los flavonoles que poseen un grupo metoxilo en el carbono 4' y un grupo hidroxilo en el carbono 3'(estructura correspondiente a la isovainillina) se han sintetizado 3 nuevos flavonoles que poseen ésta estructura y son la 4'-metilquercetina; 4',5,7-trimetilquercetina y 3',7-hidroxi-4'-metoxiflavonol. Finalmente se ha deseado saber si el método de Kuhn y Loew puede aplicarse a la síntesis de flavonas. A tal efecto hemos sintetizado la 7-hidroxiflavona pero se obtuvo en menor rendimiento que empleando el método de Robinson. Para la preparación de los flavonoles se emplearon sin inconveniente los acetilderivados de los anhidridos de los ácidos aromáticos hidroxilados en lugar de los benzoilderivados como se hizo hasta ahora. También se han preparado los siguientes nuevos derivados de los ácidos vainíllico e isovainíllico: El cloruro del ácido acetilisovainíllico, el anhídrido del ácido acetilvaiíllico y el anhídrido del ácido acetilisovainíllico.

Se sintetizaron y estudiaron cuatro fotosensibilizadores de potencial aplicación en terapia fotodinámica: tetra-t-butilftalocianinato Zn(II), tetrakis(1,1-dimetil-2-ftalimido)etilftalocianinato Zn (II), tetrakis-(1,1-dimetil-2-amino)etilftalocianinato Zn (II) y tetrayoduro de tetrakis-(1,1-dimetil-2-trimetilamonio)etilftalocianinato Zn (II) en medio homogéneo orgánico y acuoso. Se determinaron las constantes de dimerización y los espectros de monómero y dímero. Se midieron los rendimientos cuánticos de fluorescencia, triplete y de formación de oxígeno singulete, y se realizó la caracterización fotofísica del estado triplete para los colorantes. Los parámetros obtenidos de las mediciones fueron evaluados teniendo en cuenta los resultados de la agregación.

En esta tesis se estudió el comportamiento de catalizadores metálicos soportados en la hidrogenación e hidrogenólisis de anhídrido maleico para obtener gama-butirolactona. La reacción se ensayó exclusivamente en fase gas, a presión atmosférica y un rango de temperaturas moderado (170-220 °C). Primero, se prepararon catalizadores de Platino, Paladio, Níquel, Cobalto y Cobre soportados sobre sílice, de los cuales se estableció que: el Platino y el Paladio resultaron ser muy hidrogenolíticos dando preferentemente ácido propiónico; el Níquel y el Cobalto resultaron en catalizadores formados por partículas grandes sobre los cuales se obtiene mayormente gama-butirolactona y en menor proporción ácido propiónico; el Cobre soportado en sílice presentó una marcada desactivación de la cual se realizó un estudio cinético. A continuación se prepararon catalizadores de níquel sobre diferentes soportes (gama-alúmina, sílice-alúmina y zeolita H-beta), hallándose que la sílice-alúmina es el soporte sobre el cual se obtiene una fase de Níquel activa y estable hacia la obtención de gama-butirolactona. Por último se consideró la influencia que tiene el agregado de Cobre o Cobalto sobre las propiedades hidrogenolíticas del Níquel soportado sobre sílice-alúmina. Se estableció así que la relación de metales elegida lleva, en algunos casos, a la formación de óxidos mixtos que por reducción darían aleaciones. De estos, los catalizadores de mayor proporción de Níquel fueron los que dieron los rendimientos en gama-butirolactona más altos de todo el trabajo: 85%. La concentración del segundo metal, Cobalto o Cobre, en estos catalizadores fue tan baja que se puede hablar de un efecto promotor estructural.

Objetivo general Sintetizar nuevos glicomiméticos que puedan ser empleados como agentes antitumorales y antibacterianos. Objetivos particulares -Sintetizar C-glicósidos y N-glicósidos que presenten la función fenólica, metoxifenilo o sulfamato. -Realizar el estudio conformacional de los glicósidos obtenidos empleando resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X. -Estudiar el perfil inhibitorio de los compuestos sintetizados frente a la anhidrasas carbónicas, tanto las isozimas humanas como aquellas presentes en Mycobacterium tuberculosis y Brucella suis. -Estudiar la actividad antibacteriana de los glicósidos obtenidos frente a Mycobacterium tuberculosis y Brucella suis.