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Síntesis de nuevos reactivos organometálicos de Cu y Li: Caracterización y estudio de su reactividad y mecanismos de reacción

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Autores/as: Cristian Ramón Rodriguez ; Norma Sbarbati de Nudelman

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No requiere 2013 Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) acceso abierto Descargá directamente
Este trabajo de Tesis consta de dos partes. En la primera parte, se estudiaron reacciones de adición conjugada a aldehídos y cetonas α,β-insaturados, utilizando como sustratos órgano-cupratos preparados a partir de heterociclos aromáticos. Se examinaron posibles precursores y condiciones para mejorar la formación de los cupratos y se investigaron técnicas de metalación de heterociclos. El estudio frente a compuestos carbonílicos mostró que con los derivados de furano y tiofeno la reactividad tiene una dependencia importante del tipo de sustrato utilizado, mientras que en el caso de los derivados de piridina y n-metilpirrol la reacción es más compleja. Se examinaron diversas formas de optimización de la reactividad, encontrándose que el agregado de aditivos como TMSCl resulta en una mejora importante. También se condujeron estudios sobre la estructura de estos cupratos en fase gaseosa y en solución, utilizando métodos de modelado molecular. En la segunda parte del trabajo de Tesis se estudió la reacción de carbolitiación intramolecular para formar derivados 2,3-dihidrobenzofuranos con un par de centros estereogénicos vecinos, a partir de un sustrato especialmente diseñado en nuestro laboratorio. Se analizaron diversos aspectos de la reacción, tales como efectos de la temperatura y tiempos de reacción, así como efectos de solventes (con distintas propiedades coordinantes y polares) sobre la distribución de productos y se logró aislar intermediarios que permiten respaldar los mecanismos que se proponen. Un aspecto intrigante de esta reacción es una inesperada diastereoselectividad, por lo que se llevaron a cabo estudios de modelado molecular de distintas estructuras y de posibles estados de transición, para tratar de esclarecer las razones de la estereoquímica observada. Los cálculos, integrados a los resultados experimentales, permiten delinear las posibles rutas de formación de los diasterómeros.

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Síntesis de oligosacáridos de galactofuranosa, componentes de glicoconjugados de tripanosomátidos

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Autores/as: Carola Gallo ; Rosa María Muchnik de Lederkremer

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Institución detectada Año de publicación Navegá Descargá Solicitá
No requiere 1998 Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) acceso abierto Descargá directamente
La glicobiología de Ia galactofuranosa (Galf) es un tema de creciente interés. Dicho monosacárido es constituyente de glicoconjugados de bacterias, protozoarios y hongos, pero el mamífero huésped aparentemente no biosintetiza glicoconjugados con Galf . Recientemente se han identificado oligosacáridos de diferente tamaño, los cuales se liberan de glicoproteínas de T. cruzi por reacciones de β-eliminación. Todos estos oligosacáridos se encuentran ligados O-glicosídicamente a la proteína a través del disacárido β-D-GaIf-(1—>4)-GlcNAc(9). Dicho disacárido aparece luego ramificado con un número variable de unidades de Galp, que convierten a la cadena de azúcares en aceptora de ácido siálico a través de una reacción de trans-sialidación. En particular, el trisacárido β-D-GaIf-(1—>4)—[β-D-GaIp-(1->6)]-GlcNAc (23) representa el oligosacárido más simple de esta serie que puede ser aceptor de ácido siálico. Tanto 9 como 23 no habían sido sintetizados previamente y sólo se habían obtenido como los alditoles correspondientes por β-eliminación reductiva de las glicoproteínas. Por otra parte, aunque la galactofuranosa se encuentra generalmente como extremo terminal, se ha identificado una serie de glicoconjugados en donde la Galf se encuentra interna. Por ejemplo, el “core” del lipofosfoglicano (LPG) de especies de Leishmania así como los GIPLs del tipo 2 de L. majory L. mexicana presentan la unidad a-D-Galp-(1—>3)-D-Galf. Esta misma unidad es contituyente de bacterias patógenas. mientras que la unidad β-D-Galp-(1—>3)-D-Galf se encontró en polisacáridos capsulares de Streptoccocus neumoniae. Sintones para la introducción de estos dos disacáridos no habían sido sintetizados. En este trabajo se presentan: 1. Una revisión de la distribución de galactofuranosa en tripanosomatídeos 2. Un resumen del método de glicosidación por tricloroacetamidatos. 3. Una descripción detallada de las reacciones que se realizaron en este trabajo de investigación y la discusión de los resultados obtenidos. 4. Una descripción del trabajo experimental desarrollado. Para la sintesis de β-D-Galf-(1—>4)-GlcNAc (9), el compuesto de partida de la secuencia desarrollada fue el bencil 2-acetamido-2-desoxi-a-D-glucopiranósido (2), el cual se benzoiló regioselectivamente en HO-3 y HO-6 con N-benzoilimidazol para dar 3 (70 % rendimiento). El derivado perbenzoilado 4 se obtuvo como subproducto minoritario (9 % rendimiento). La condensación promovida por SnCl4 de la penta-Obenzoil- D-galactofuranosa (5) con 3 condujo al disacárido 6 (85% rendimiento) con formación altamente diasteroselectiva del enlace anomérico (configuración β). A efectos de obtener el disacárido libre, se procedió a eliminar los grupos protectores. Inicialmente, se intentó eliminar el grupo bencilo por hidrogenación catalítica bajo distintas condiciones y el mejor resultado se obtuvo cuando se utilizó Pd(OH)2 como catalizador a 1 atmósfera de H2 por 10 días. Se lograba así una hidrogenólisis parcial conduciendo a 7 con 77 % de rendimiento y se recuperaba un 11 % de 6 sin reaccionar. Cuando se trató de desbenzoilar 7 con NaOMe en MeOH se descomponía el material de partida por lo cual se optó por el camino inverso para la desprotección total de 6. Por desbenzoilación de 6 con metóxido de sodio en metanol se obtuvo el bencil glicósido del disacárido deseado (8) con 97 % de rendimiento. Así como ocurrió con 6, la desbencilación de 8 por hidrogenación catalítica con Pd/C o Pd(OH)2/C como catalizadores, resultaba extremadamente lenta y no se conseguía completar la reacción. Sin embargo 8 experimentó hidrogenólisis cuantitativa por transferencia catalítica heterogénea (Pd/C) de hidrógeno, utilizando formiato de amonio en metanol caliente obteniéndose el disacárido libre β-D-Galf(1—>4)GlcNAc(9), cristalino con excelente rendimiento (55 % de rendimiento total a partir de 2). La reducción de 9 con NaBH4 condujo al alditol cristalino (10) que mostró señales diagnósticas (C-anomérico 109,0 ppm, C-1 y C-4 de GlcNAc 61,8 y 78,8 respectivamente) casi idénticas a las informadas para el "disacárido alditol" aislado de glicoproteínas de T. cruzi. De esta manera se confirmó por síntesis la estructura de este disacárido natural, interesante desde el punto de vista biológico. Paralasíntesis de β-D-GaIf-(1—>4)-[β-D-Galp-(1—>6)]-GlcNAc (23) el compuesto de partida de la secuencia desarrollada fue el bencil 2-acetamido-3-Obenzoil- 2-desoxi-a-D-glucopiranósido (14), que se preparó fácilmente a partir de un procedimiento que aumentó el rendimiento total (68 %) con respecto al anteriormente descripto (36 %). Para ello, se trató 2 con α,α-dimetoxitolueno según el procedimiento de Evans obteniéndose 12 con 88 % de rendimiento, que luego se benzoiló con cloruro de benzoílo en piridina para dar 13 con 95 % de rendimiento. La remoción del bencilidén según la técnica descripta condujo a 14 con 81 % de rendimiento. Por benzoilación de D-galactosa con cloruro de benzoilo en piridina a alta temperatura se obtuvo la mezcla de anómeros de la perbenzoil-α,β-[3-Dgalactofuranosa (5) informada, y además se aisló la perbenzoil-β-D-galactopiranosa (15) que no había sido descripta. La condensación promovida por SnCl4 del compuesto 14 con 1,2 equivalentes de penta-O-benzoil-β-D-galactopiranosa (15) condujo al disacárido 16 (80 % rendimiento) con formación altamente diasteroselectiva del enlace anomérico (configuración β). La estructura de 16 se confirmó inequívocamente por desprotección total. Por desbenzoilación de 16 con NaOMe en MeOH se obtuvo el bencil glicósido 17 cristalino (98 %). La hidrogenólisis catalítica heterogénea de 17 con formiato de amonio y 10 % Pd/C condujo al disacárido libre 18 que presentó el mismo [α]D que el descripto en literatura y en este caso cristalino. La alta regioselectividad en favor del HO-6 era esperable, debido a que este hidroxilo primario se encuentra menos impedido que el HO-4 secundario. Además, se encontró que el HO-4 no podía ser glicosidado cuando se trataba tanto 14 como 16 con un exceso de 15 en presencia de SnCl4. Sin embargo, la glicosidación del HO-4 del disacárido 16 con un exceso de penta-O-benzoil-α,β-D-galactofuranosa (5) condujo al trisacárido protegido 19 con 41 % de rendimiento. En esta reacción también se aisló otro compuesto correspondiente al producto de transglicosidación, es decir, el derivado perbenzoilado de β-D-GaIf-(1->4)-[β-D-Galf-(1—>6)]-GlcNAc (20). La estructura de 20 se confirmó por una síntesis directa e independiente. Por glicosidación de 14 con un exceso de 5 utilizando SnCl4 como promotor se obtuvo 20 con 63 % de rendimiento y presentó las mismas características físicas y espectroscópicas que el producto obtenido previamente. También se aisló el disacárido 21 con 27 % de rendimiento. El compuesto 21 se obtuvo con mayor rendimiento (66 %) por tratamiento de 14 con 1,1 equivalentes de 5 en presencia de SnCl4. Dado que tanto la conversión de 14 al disacárido 16 y de 16 al trisacárido 19 eran promovidas por SnCl4 en las mismas condiciones de reacción, se simplificó la síntesis de 19 mediante un procedimiento en un solo paso (“one-pot"). Así, a partir de 14 por adición secuencial de 15 y 5 se obtuvo 19 con formación altamente diasteroselectiva de los dos centros anoméricos de configuración β con 34 % de rendimiento. Este procedimiento, a pesar de que no significó un aumento en el rendimiento total de 19, resulta directo y sencillo, ya que conduce a 19 utilizando galactosas perbenzoiladas como precursores, evitando la purificación de los productos intermedios. Otra ventaja es que las galactosas perbenzoiladas, 5 y 15, se obtienen de manera sencilla en la misma reacción por cristalización fraccionada. A efectos de obtener el trisacárido libre β-D-Galf(1—>4)[β-DGalp(1—>6)]GlcNAc(23), objetivo de la síntesis, se procedió a eliminar los grupos protectores teniendo en cuenta que, para la desprotección del disacárido 6, se había encontrado que convenía primero desbenzoilar y luego desbencilar. La desbenzoilación de 19 con NaOMe en MeOH condujo al bencil glicósido del trisacárido deseado 22 con 99 % de rendimiento. Por hidrogenólisis del grupo bencilo de 22 utilizando formiato de amonio-10% Pd/C en metanol caliente se obtuvo el trisacárido libre 23 (99%). El trisacárido 23 representa una nueva estructura de oligosacáridos unidos a proteína por residuos de treonina o serina encontrados únicamente en glicoproteinas de T. cruzi. La reducción de 23 con NaBH4 condujo al alditol 24 (97 %) cuyos RMN 13C y ¹H mostraron ser idénticos a los informados para el alditol disubstituido liberado por β-eliminación reductiva de las mucinas de la cepa G de T. cruzi. Dado que el tipo de unión a proteína por GlcNAc ylapresencia de Galf resultaban novedosos y teniendo en cuenta que se obtuvieron por síntesis los productos secundarios 20 y 21, resultaba interesante su conversión a los alditoles correspondientes. Estos resultaban útiles en estudios sobre la influencia de la Galf en la cromatografía liquida de intercambio aniónico (Dionex) que forma parte de otro proyecto del laboratorio sobre determinación de estructuras de mucinas de T. cruzi. Se procedió pues a la desbenzoilación de 20 con NaOMe en MeOH obteniéndose 25 como producto cristalino con 98 % rendimiento. La desbencilación de 25 con formiato de amonio-10% Pd/C en metanol caliente condujo a 26 como una mezcla de anómeros α,β. La reducción de 26 con borohidruro de sodio dio 27 con 98 % de rendimiento. Siguiendo la misma secuencia de desprotección descripta, se obtuvieron los compuestos 28, 29 y 30. Para realizar la primera síntesis de sintones de los disacáridos β-D-Galp( 1-)3)-D-Galf y α-D-GaIp-(1—>3)-D-Galf para la introducción de Galf interna en la construcción de oligosacáridos de glicoconjugados, la estrategia fue utilizar como precursor de galactofuranosa un derivado de D-galactono-1,4-lactona con el OH-3 libre, que luego sería glicosidado con un derivado conveniente de Galp. Teniendo en cuenta que los grupos acilos son muy estables a las condiciones de glicosidación generales, y que sería conveniente obtener este derivado en un solo paso de reacción, se procedió a estudiar la acilación parcial de la D-galactono-1,4-lactona con cloruro de pivaloilo. Por tratamiento de esta lactona con un exceso de cloruro de pivaloilo en piridina se obtuvo el perpivaloil derivado 31 con 82 % de rendimiento. Asimismo, cuando se realizó la reacción con 2,2 equivalentes del reactivo acilante, se obtuvo el 2,6-di-O-pivaloil derivado 32, pues estas posiciones son las más reactivas debido a que el OH-6 es primario y el OH-2 se encuentra activado por efecto inductivo del carbonilo. Una vez sintetizados los dos testigos 31 y 32, se procedió a realizar la protección parcial de la D-galactono-1,4-lactona con 3,3 equivalentes de cloruro de pivaloilo. Se obtuvo una mezcla de 31; 2,3,6-tri-O-pivaloil (33) y 2,5,6-tri-O-pivaloil (34) derivados; y 32 con 21,6; 2,6; 9,6 y 30 % de rendimiento, respectivamente. La pobre selectividad enlaacilación parcial, aun con un grupo protector voluminoso como el pivaloilo, se debe a que el OH-3 se encuentra pseudo-ecuatorial y en una relación trans respecto del OH-2 y de la cadena lateral en el C-4. El bajo rendimiento obtenido para 34 sumado a la tediosa purificación demostraron que este método de protección parcial no resultaba conveniente y era necesario desarrollar una ruta alternativa. Sin embargo, se continuó el estudio de pivaloilación parcial de lactonas que presentaran una relación cis entre OH-2 y OH-3. La pivaloilación de D-gulono-1,4-lactona con 3,6 equivalentes de cloruro de pivaloilo resultó altamente regioselectiva en favor del 2,5,6-tri-Opivaloil derivado (35, 85 %) lo cual confirmaba la influencia de la configuración relativa de OH-2 y OH-3. También se aisló el perpivaloil derivado 36 como producto minoritario (2,6 %). A partir de D-manono-1,4-lactona en las mismas condiciones de reacción, cristalizó del crudo de reacción el 2,5,6-tri-O-pivaloil derivado 37 con 50 % de rendimiento. Se aisló además una pequeña cantidad del producto perpivaloilado 38. Considerando que la acilación selectiva de D-galactono-1,4-lactona conducía al 2,5,6-tri-O-acil derivado con bajo rendimiento. se pivaloiló selectivamente el OH-2 de la 5,6-O-isopropilidén-D-galactono-1,4-lactona (39) para obtener 5,6-O-isopropilidén- 2-O-pivaloil-D-galactono-1,4-lactona (40) cristalina con 79 % de rendimiento Una vez obtenido el aceptor deseado 40, era necesario efectuar la glicosidación con un derivado de galactosa piranósica. Dada la labilidad del isopropilidén frente al SnCl4. y teniendo en cuenta que se querían obtener los enlaces glicosídicos en las configuraciones α y β, se decidió utilizar el procedimiento del tricloroacetamidato para la activación del oxígeno anomérico de la galactosa convenientemente protegida. Para la síntesis del sintón de β-D-Galp-(1—>3)-D-Galf se trató 2,3,4,6-tetra-Oacetil- a,β-D-galactopiranosa con Cl3CCN y un equivalente de DBU por 30 minutos y se obtuvo el β-tricloroacetamidato 43 como un compuesto cristalino con 80% de rendimiento. Para formar el enlace glicosídico β, se condensó el aceptor 40 con el tricloroacetamidato 43, utilizando triflato de trimetilsililo(TMSOTf) como catalizador y se obtuvo el disacárido lactónico β 44 como un sólido amorfo con 84 % de rendimiento. La reacción fue altamente estereoselectiva como era de esperar debido a la asistencia anquimérica del acilo en C-2 de 40. La reducción de 44 con disiamilborano condujo a 45 como un sólido amorfo con 92 % de rendimiento. El rendimiento total del sintón de Galf interna 45, objeto de síntesis fue del 55 %. Debido a que la ruta desarrollada para la obtención de 45 era simple y teniendo en cuenta que la remoción de su isopropilidén conduciría al derivado en la configuración piranósica, se esbozó la posibilidad de que 45 fuera precursor también de β-D-Galp-(1—>3)-D-Galp. Por hidrólisis de 45 con AcOH acuoso. se obtuvo 46 como un sólido amorfo con 94 % de rendimiento. Se peracetiló 46 con anhídrido acético en piridina a 5°C , obteniéndose una mezcla de los derivados β-furanósico 47, α-furanósico 48; β-piranósico 49 y α-piranósico 50, en relación 12:8:33:47, respectivamente,y un 80 % en favor de la configuración piranósica, por lo tanto, esta mezcla podría utilizarse sin purificar para la introducción de β-D-Galp-(1—>3)-D-Galp en síntesis de oligosacáridos. Esta sintesis, por su simplicidad y rendimiento, se compara favorablemente con los metodos descriptos. Se aislaron y caracterizaron los compuestos 47, 49 y 50. Por otra parte, el compuesto 44 se redujo con NaBH4 y por posterior agregado de NaOMe en MeOH, se obtuvo β-D-galactopiranosiI-(1—>3)—D-galactitol (51) como un sólido cristalino con 98 % de rendimiento. Para la sintesis del sintón de α-D-Galp-(1—>3)-D-Galf se empleó un derivado de galactopiranosa que posee un grupo no participante en C-2 como el tricloroacetamidato de O-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-β-D-galactopiranosilo) (52) que se obtuvo cristalino con 69 % de rendimiento siguiendo el procedimiento descripto. La condensación de la lactona 40 con el β-tricloroacetamidato 52 utilizando triflato de trimetilsililo como catalizador y éter como solvente a 0°C condujo al disacárido lactónico α 53 como un sólido amorfo con 74 % de rendimiento. Por hidrogenación catalítica de 53, tratamiento con ácido acético acuoso y posterior acetilación con anhídrido acético en piridina, se obtuvo 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-Dgalactopiranosil-( 1->3)-5,6-di-O-acetil-2-O-pivaloil-D-galactono-1,4-lactona (54) confirmando la configuración anomérica de su precursor 53. Una vez comprobada la alta diastereoselectividad de la glicosidación que condujo al disacárido lactónico α 53, se procedió a reducir lactona y así obtener el sintón objeto de síntesis. Por tratamiento de 53 con diisoamilborano se obtuvo 55 como un sólido amorfo con 88 % de rendimiento. La obtención del disacárido lactónico 44 no se pudo realizar utilizando SnCl4 como promotor y penta-O-benzoiI-β-D-galactopiranosa (15). Sin embargo, en las mismas condiciones, en presencia de SnCl4 y penta-O-benzoil-a,β-D-galactofuranosa, se obtuvo 56 cristalino con 58 % de rendimiento. Con el fin de confirmar la posición en donde ocurrió la glicosidación, se benzoiló 56 con cloruro de benzoilo en piridina y se obtuvo 2,3,5,6-tetra-O-benzoil-β-D-galactofuranosil-(1—>3)5,6- di-O-benzoil-2-O-pivaloil-D-galactono-1,4-lactona (57), confirmando la estructura de su precursor. Por tratamiento de 56 con NaBH4y posterior agregado de NaOMe en MeOH. se obtuvo β-D-galactofuranosil-(1—>3)-D-ga|actitol(58) como un sólido cristalino con 95 % de rendimiento. En este trabajo de tesis se han sintetizado 57 compuestos, de los cuales 46 (3, 4, 6-11, 15-17, 19-38, 40. 44-47, 49-51, 53-58) no se encontraban descriptos en literatura.

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Síntesis de péptidos antihipertensivos de interés industrial, utilizando nuevas fitoproteasas autóctonas inmovilizadas

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Autores/as: Anabella Lucía Origone ; Sonia Esther Barberis ; Andrés Illanes Frontuara

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Cobertura temática: Biotecnología industrial  

Los péptidos son polímeros que contienen entre dos y pocas docenas de aminoácidos, unidos por enlaces peptídicos entre el grupo carboxilo de uno de ellos y el grupo α-amino del siguiente, con límite de masa molecular de 6.000 Da y de relevancia para el cuidado de la salud y la nutrición. El mercado mundial de péptidos está orientado principalmente a la industria farmacéutica, y se estima que alcanzará US $ 23.70 millones en 2020, lo que significa una tasa de crecimiento anual compuesta de 2,8 % para el período 2014 a 2020. En contraste, la producción de péptidos bioactivos para uso alimenticio (nutracéuticos, alimentos funcionales y conservantes) es escasa, aunque es un ámbito de intensa investigación. El objetivo general de este trabajo es aplicar proteasas pre-purificadas de Asclepias curassavica L. (Asclepiadaceae), una planta superior que crece en Argentina, en forma soluble o inmovilizada y en sistemas acuoso-orgánicos, como un nuevo catalizador de la síntesis de péptidos con potencial actividad antihipertensiva in vitro.La originalidad de este trabajo está centrada tanto en la síntesis de péptidos con potencial actividad antihipertensiva in vitro utilizando fitoproteasas autóctonas, como en su potencial aplicación en la formulación de alimentos funcionales. Para seleccionar los medios de reacción más promisorios de las síntesis de péptidos, se estudió el efecto de los solventes orgánicos sobre la actividad proteolítica y la estabilidad operacional de asclepaína en sistemas homogéneos y macroheterogéneos, utilizando la enzima libre e inmovilizada en diferentes soportes. Los medios de reacción más promisorios fueron el sistema homogéneo formado por metanol 30 % v/v en buffer Tris-HCl 0,1 M pH 8, y el sistema macroheterogéneo formado por 50 % v/v de acetato de etilo en buffer Tris-HCl 0,1 M pH 8. En ellos, asclepaína expresó tiempos de vida media de 7,21 y 11,07 h, respectivamente.El efecto de los de los solventes orgánicos sobre la estructura secundaria de asclepaína cI se estudió por FTIR y se evaluó mediante el coeficiente de similitud espectral (r), tomando como referencia la estructura secundaria obtenida en buffer Tris-HCl 0,1 M pH 8. Asclepaína cI no mostró diferencias significativas de r en buffer, metanol 30 % v/v o DMS 70 % v/v, en concordancia con el hecho de que en dichos medios miscibles se obtuvieron los mayores tiempos de vida media de asclepaína. Por el contrario, asclepaína cI en los sistemas bifásicos formados por 1-octanol 30 % v/v, hexano 50 % v/v, acetato de etilo 50 % v/v en buffer Tris-HCl 0,1 M pH 8, presentó diferencias espectrales significativas. Sin embargo, y a pesar de su menor similitud, asclepaína cI mostró mayor estabilidad en los sistemas bifásicos que en los sistemas miscibles seleccionados. La selección del donador de acilo (sustrato limitante) para las reacciones de síntesis se realizó mediante un estudio de las preferencias de asclepaína por diversos derivados aminoacídicos sintéticos, en los medios de reacción previamente seleccionados.Asclepaína en buffer Tris-HCl 0,1 M pH 8 y en metanol 30 % v/v exhibió amplia preferencia por los derivados aminoacídicos no polares, especialmente por Val; mientras que en acetato de etilo 50 % v/v mostró preferencia por los aminoácidos polares, especialmente por Gln y Tyr.A partir de la base de datos BIOPEP (2012) y de bibliografía, tomando como base las preferencias de asclepaína, se seleccionaron los péptidos Val-Gly (VG), Gln-Gly (QG) y Tyr-Gln (YQ), con actividad antihipertensiva in vitro con el objeto de sintetizarlos por vía enzimática. Se obtuvieron con éxito los péptidos Z-VG, análogo de VG, Z-QG, análogo de QG y Z-YQQ, análogo de YQ. El péptido Z-VG fue sintetizado por vía enzimática bajo control cinético y termodinámico, en metanol al 30 % v/v en buffer Tris-HCl 0,1M pH 8, utilizando asclepaína en forma soluble e inmovilizada. El rendimiento en producto de la reacción de síntesis bajo control cinético y termodinámico, utilizando asclepaína soluble, fue de 19 % y 13,5 %; pero se logró una maximización de 95 % de rendimiento empleando asclepaína inmovilizada en OGS bajo control cinético. El péptido Z-QG fue obtenido mediante síntesis bajo control cinética y no así bajo control termodinámico; el rendimiento máximo alcanzado fue de 76,43 %.El péptido Z-YQQ fue sintetizado por vía enzimática bajo control cinético en acetato de etilo 50 % (v/v) y buffer Tris-HCl 0,1M (pH 8), con un rendimiento de 100 % utilizando asclepaína soluble como catalizador.La actividad antihipertensiva de los péptidos Z-YQQ y Z-VG se evaluó como actividad inhibitoria de ECA en ensayos in vitro. El péptido de síntesis enzimática Z-YQQ-OH mostró un porcentaje de inhibición 35,5 % mayor al expresado por el péptido modelo YQ (Shamloo y col., 2015). Por el contrario, la actividad antihipertensiva del péptido Z-VG fue 37,3 % inferior a la del péptido análogo VG (Cheung y col., 1980). No obstante, en ambos casos los valores de IC50 obtenidos son notablemente mayores que el valor correspondiente al del inhibidor comercial captopril (IC50 de 0,21 x 10-4 mM), dicha diferencia puede deberse a que no existe un método estandarizado para medir la actividad antihipertensiva in vitro como actividad inhibitoria de ECA; por lo que éstos valores serán corroborados por una nueva metodología.Los resultados del párrafo anterior demuestran que Z-YQQ y Z-VG son promisorios agentes antihipertensivos, el primero en mayor medida. Por ello fue seleccionado para realizar estudios de toxicidad, estabilidad y otras actividades biológicas del mismo. Al evaluar la actividad antimicrobiana de Z-YQQ en un cultivo batch a escala de laboratorio frente a una cepa Gram positiva (S. aureus ATCC 25923) y frente a una cepa Gram negativa (E. coli ATCC 25922) no se observó inhibición del crecimiento microbiano.Por otra parte, se determinó la actividad anticoagulante del péptido Z-YQQ mediante Wiener Lab Test. El péptido sintetizado por vía enzimática Z-YQQ actuó sobre la vía general y sobre la vía extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea, aumentando el tiempo de coagulación y retrasando el tiempo de polimerización de fibrinógeno a fibrina y la formación del coágulo, de manera similar a heparina. Dichos resultados pusieron de manifiesto su potencial, no solo como agente antihipertensivo, sino también como agente anticoagulante. Además, se demostró que el péptido Z-YQQ retuvo el 82 % de su actividad anticoagulante durante 15 min en un pool de plasma humano de individuos sanos, demostrando la alta estabilidad del péptido sintetizado en el rango de tiempo estudiado.La toxicidad aguda del péptido Z-YQQ se determinó como porcentaje de viabilidad celular después de exponer, durante 4 h a 37 °C, la línea celular humana 293 FT a diferentes concentraciones del péptido mencionado. Se empleó el método estadístico Kruskall-Wallis ANOVA para evaluar las diferencias significativas en los valores de viabilidad celular y se determinó que Z-YQQ no fue citotóxico en ensayos in vitro a las concentraciones analizadas.En general, esta tesis doctoral aporta nuevas estrategias y productos de interés para la industria alimenticia y farmacéutica, que implican una expansión del mercado actual y la potencial transferencia de resultados al sector socio-productivo interesado en los mismos. Además, contribuye al aprovechamiento de los recursos naturales renovables autóctonos de nuestro país, como son las fuentes vegetales de enzimas proteolíticas que han sido escasamente exploradas y no poseen patentes que dificulten su explotación.

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Síntesis de poblaciones de fuentes de rayos X en galaxias

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Autores/as: María Celeste Artale ; Leonardo J. Pellizza ; Patricia B. Tissera

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Cobertura temática: Ciencias físicas  

Los sistemas binarios de rayos X de alta masa (en inglés denominados high mass X-ray binaries, HMXBs) son sistemas compuestos por un objeto compacto, ya sea un agujero negro o una estrella de neutrones, y una estrella compañera masiva (≥ 3Mʘ). En estos sistemas, el objeto compacto acreta materia de su estrella compañera, convirtiendo parte de la energía liberada en radiación electromagnética en el rango de los rayos X (0.1 − 100 keV). En la última década, distintos resultados observacionales y teóricos afirman que los sistemas HMXB serían más numerosos y luminosos cuando las estrellas progenitoras son de baja metalicidad. El camino libre medio largo de los fotones emitidos, junto con la dependencia química, sugieren que las HMXBs podrían jugar un rol importante como fuentes de inyección de energía al medio intergaláctico, principalmente en las primeras etapas de la formación de galaxias. Otros resultados también sugieren que podrían afectar al entorno de las HMXBs, proveyendo una cantidad significativa de energía térmica. La presente Tesis explora dos aspectos importantes en relación a las HMXBs. Por un lado, se investiga el rol de la metalicidad en la luminosidad y abundancia de fuentes HMXB en galaxias de alta formación estelar. Para ello, se utilizan catálogos pertenecientes a simulaciones numéricas de formación de galaxias, que describen de manera autoconsistente la evolución química y la formación estelar. Los resultados se comparan con los datos obsevacionales existentes a la fecha, hasta corrimientos al rojo de z ~ 4.0, encontrándose evidencia que apoya la hipótesis de la dependencia de las propiedades de estas fuentes con la metalicidad. El segundo aspecto estudiado, son los efectos de las HMXBs como fuentes de energía al medio. En este caso se consideran además, que su dependencia con las propiedades químicas harían de las mismas una fuente importante de energía que regularía la formación estelar de las primeras galaxias. Para llevar a cabo dicho estudio, se han incluído modelos semianalíticos dentro de las simulaciones hidrodinámicas cosmológicas de formación de galaxias. Las simulaciones incluyen además la inyección química y de energía al medio por supernovas tipo II y Ia. Los resultados muestran que la inyección de energía térmica al medio interestelar por las HMXBs, permite describir la tasa de formación estelar cósmica observada y retrasa la formación estelar en halos de baja masa (≤10¹ºMʘ). Por último, se estudia cómo la energía depositada por las HMXBs al medio, puede afectar las distintas propiedades de las galaxias simuladas. Estas propiedades se comparan con datos observacionales y otros resultados numéricos previos.

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Síntesis de poliacrilatos de masa molar controlada por procesos en solución acuosa y en emulsión, para aplicaciones como agentes defloculantes y dispersantes

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Autores/as: Gerardo Cáceres Montenegro ; Luis Marcelino Gugliotta ; Cecilia Álvarez Igarzábal ; Carlos Boschetti ; Oscar Iribarren ; Jorge Rubén Vega

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En esta tesis se investiga las polimerizaciones: a) “semibatch” en solución acuosa del ácido acrílico en condiciones cercanas a la inanición del monómero (a muy baja concentración del ácido acrílico durante toda la reacción) con iniciadores disociativos o cuplas redox; y b) “batch” y “semibatch” en emulsión con iniciadores disociativos del terpolímero formado por el ácido metacrílico, el metacrilato de metilo y el acrilato de n-butilo, con y sin el agregado de agentes de transferencia de cadena. Con el propósito de controlar, en ambos casos, las masas molares y la polidispersidad de los polímeros producidos. Adicionalmente, se desarrolla un modelo matemático de la polimerización del ácido acrílico, capaz de ayudar a interpretar los experimentos realizados.

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Síntesis de polímeros dendronizados. Obtención de materiales para reconocimiento molecular específico

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Autores/as: Sergio David García Schejtman ; Marisa Martinelli

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Cobertura temática: Ciencias químicas  

Uno de los desafíos más importantes en la ciencia de los materiales poliméricos es generar estructuras capaces de cumplir funciones específicas. Para ello, el diseño, la síntesis e ingeniería de estos materiales busca inspirarse en la naturaleza misma, lo que requiere de un estricto control de sus propiedades. La Cromatografía de Afinidad (AC) es uno de los métodos de separación más poderosos utilizados en la purificación de biomoléculas debido a la capacidad de generar interacciones específicas. El desafío en los materiales para soportes en AC consiste en obtener un sistema con buenas propiedades de transporte de masa, lo cual se genera mediante materiales altamente porosos, y además con capacidad de interaccionar específicamente con una biomolécula de interés. En línea con esto, las moléculas dendríticas constituyen una alternativa prometedora en cuanto a la separación de biomoléculas. Esto es debido a la gran densidad de grupos funcionales presentes, capaces de generar interacciones multivalentes. Además, la dendronización permite modificar polímeros convencionales, para lograr materiales híbridos con propiedades dendríticas en toda la red polimérica .En este contexto, se ubica el trabajo de Tesis Doctoral, titulado: Síntesis de polímeros dendronizados. Obtención de materiales para reconocimiento molecular específico. El mismo, se enfocó en la búsqueda de nuevos materiales porosos para su posterior aplicación como soportes en Cromatografía de Afinidad, preparados a partir de diferentes monómeros clásicos y estructuras dendríticas, que le aportarían nuevas propiedades (multifuncionalidad) al material final para favorecer interacciones bioespecíficas del soporte.Los materiales obtenidos se basaron en dos tipos de sistemas porosos: a) barras monolíticas macroporosas, obtenidas por polimerización en solución con solventes orgánicos, a partir de diferentes monómeros convencionales y un monómero dendrítico; b) criogeles supermacroporosos obtenidos por polimerización en soluciones acuosas e iniciada fotoquímicamente. En ambos materiales la dendronización fue eficiente, lográndose sinergismo entre las propiedades aportadas por cada tipo de monómero utilizado, lo que dio como resultado un material con potenciales aplicaciones como soporte.El trabajo de investigación fue desarrollado en diferentes etapas. En primera instancia, se realizó la síntesis y caracterización de nuevos macromonómeros dendríticos (MD), es decir, moléculas dendríticas de diferente generación, capaces de polimerizar mediante polimerización radicalaria, con diversas funcionalidades en la periferia (grupos amino, ácido o t-butilo). En una segunda etapa, se planteó el diseño, preparación y caracterización de los materiales macroporosos combinando monómeros clásicos, como acrilamida (AAm), ácido acrílico (AAc) y N-tris(hidroximetil) metilacrilamida (NAT), con las estructuras dendríticas previamente sintetizadas. Posteriormente, estos materiales dendronizados fueron empleados como soportes para la inmovilización de iones metálicos como ligandos específicos, tales como Cu(II) y Zn(II), para llevar a cabo finalmente el estudio de adsorción de diferentes proteínas séricas (Inmunoglobulina G y alfa-2-macroglobulina). El desarrollo de esta Tesis Doctoral destaca la importancia del diseño sintético de nuevos materiales y la capacidad de las estructuras dendríticas para gobernar las interacciones específicas. El trabajo presentado ha sido posible gracias a la labor interdisciplinaria y al aporte realizado por investigadores de distintas áreas. Debido a la relevancia de los resultados, se esperan desarrollos futuros en trabajos multidisciplinarios que posibiliten finalmente, la transferencia al sector productivo.

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Síntesis de productos naturales, fragmentos y análogos a partir de D-Glucoheptonolactona

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Autores/as: Christián Esteban Di Nardo ; Oscar Varela

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No requiere 1999 Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) acceso abierto Descargá directamente
Las aldonolactonas son moldes quirales versátiles para la sintesis de una variedad de productos naturales. En este trabajo, se estudió la selectividad de reacciones efectuadas sobre el sistema carbonílico α,β-insaturado presente en derivados de la D-glicero-D-gulo-heptono-1,4-lactona (1). Los compuestos resultantes, enantioméricamente puros, se utilizaron en la síntesis de moléculas biológicamente activas, como cadenas de 1,3-polioles, ambos enantiómeros del ácido cis-4-hidroxipipecólico y análogos de ácidos 2-ceto-3-desoxialdónicos. Los derivados diinsaturados de 1 (4-ilidén-2-butenólidos) poseen un centro quiral en C-6, que controla la selectividad en la hidrogenación de los dobles enlaces. Las 3,5-didesoxiheptonolactonas resultantes presentaban una relación cis para los sustituyentes de C-2 y C-4 del anillo lactónico, obteniéndose únicamente los isómeros D-xilo y D-arabino, en proporciones que dependían del catalizador utilizado en la hidrogenación. Ambos diastereoisómeros fueron intermediarios clave en la síntesis de meso- y D-arabino-3,5-didesoxiheptitoles, estructuras presentes en antibióticos macrólidos poliénicos. Las 3,5-didesoxilactonas se usaron también como precursores quirales de los ácidos (2S,4R)- y (2R,4S)-4-hidroxipipecólicos. El primero se aisló de plantas y es un constituyente del palinavir, un poderoso inhibidor de La proteasa del HIV. Finalmente, se estudió la adición electrofílica de bromo al doble enlace de un derivado monoinsaturado de 1. La reacción fue altamente diastereoselectiva y se obtuvo un solo isómero, aunque se generaban dos centros quirales. El producto dihalogenado está estructuralmente relacionado con los ácidos 2-ceto-3-desoxialdónicos. Se realizó también la bromación de la enonolactona derivada de D-glucono-1,5-lactona.Se obtuvo un único diastereoisómero, cuya estereoquímica se confirmó por cristalografía de rayos X. A partir de la α,β-dibromolactona se sintetizaron análogos 3-bromados del ácido 2-ceto-3-desoxi-D-glucónico (KDG, un metabolito de bacterias) y se prepararon derivados marcados isotópicamente.

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Síntesis de proteínas cuticulares durante la metamorfosis de la mosca mediterránea Ceratitis capitata

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Autores/as: Graciela Lidia Boccaccio ; Luis Alberto Quesada-Allué

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No requiere 1991 Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) acceso abierto Descargá directamente
Durante el desarrollo de la presente tesis se han estudiado los eventos moleculares que ocurren en la cutícula pupal y en el pupario en las primeras etapas de la metamorfosis. Estos fenómenos se correlacionaron con eventos morfológicos estudiados simultáneamente por otros miembros del laboratorio (Rabossi et al., 1991; Rabossi 1991). De nuestros resultados se concluye que Ceratitis es un buen modelo experimental para el estudio de la expresión génica durante el desarrollo de los dípteros. Hasta la fecha, el animal experimental más frecuentemente utilizado es Drosophila melanogaster. Además de presentar interés por tratarse de una plaga cuya biología, bioquímica y genética han sido poco estudiadas (ver Introducción), Ceratitis presenta ciertas ventajas específicas respecto de otros modelos de laboratorio. El ciclo de vida de esta mosca presenta una duración mayor que el de Drosophila. A 23°C, entre el inicio de la pupariación y la emergencia, transcurren 4-4.5 días en Drosophila (Ashburner, 1989) y 12 días en Ceratitis (ver capítulo III, páginas 49-51). Los eventos morfológicos y de diferenciación bioquímica que tienen lugar durante la metamorfosis ocurren más lentamente en esta última, lo cual facilita su estudio. Tratándose además de animales de mayor tamaño (4 y 1.5 mm, respectivamente), resulta ideal para el empleo de ciertas técnicas tales como microinyección y disección. Parte de los resultados de esta tesis han sido publicados, o están en vías de publicación, en los siguientes trabajos: Boccaccio y Quesada, l989a; l989b; Rabossi et al., 1991; Boccaccio y Quesada, 1991; Boccaccio y Quesada, manuscrito en preparación. Se resumen a continuación los resultados alcanzados: a. Hemos demostrado la existencia de grupos diferentes de proteínas cuticulares en los diferentes estadíos del desarrollo de Ceratitis capitata. Estos grupos de proteínas son: las de primer y segundo estadío larval. las de tercer estadío larval (LCP); las pupales (PCP) y las de adulto (ACP) (ver figuras III.6 y III.7). Nuestros estudios en Ceratitis capitata (Boccaccio y Quesada, l989a) y los realizados por otros autores en otros dípteros (Chihara et al., 1982; Skelly y Howells, 1988; Souliotis et al., l988a) demuestran que en estos insectos las proteínas cuticulares son específicas de estadío. b. Contrariamente a lo descripto en otros insectos, hemos encontrado que la fracción proteica de la cutícula pupal de Ceratitis está constituida casi exclusivamente por un único polipéptido: PCG-100. En los otros estadíos estudiados, se encontró una mezcla de distintas proteínas (ver capítulo III). c. Se prepararon antisueros en conejos contra proteínas cuticulares. Se obtuvieron antisueros monoespecíficos anti-PCG-lOO, con los cuales se demostró que esta proteína es específica de estadío pupal y específica de tegumento (ver capítulo IV; Boccaccio y Quesada, manuscrito en preparación). d. Los estudios inmunológicos indicaron que la PCG-IOO de Ceratitis no comparte epítopes con otras proteínas cuticulares de ese insecto pero sí estaría emparentada con la PCP-82 de Drosophila melanogaster. Esta última es la proteína cuticular pupal de mayor peso molecular de Drosophila, es específica de estadío y también está glicosilada (Chihara et al., 1982; Silvert et al., 1984). e. Hemos estudiado el grado de glicosilación de las proteínas cuticulares de distintos estadíos de Ceratitis, encontrando que, analogamente a lo descripto para Drosophila melanogaster, las LCP están poco glicosiladas, en tanto que se detectaron glicoproteínas entre las PCP (ver capítulo VII; Boccaccio y Quesada, l989a). f. Se demostró la presencia de fucosa y manosa en la proteína cuticular pupal mayoritaria. PCG-lOO por radiomarcación in vivo con 2[^(3)H]-manosa y [^(14)C]-glucosa (ver capítulo VII). Hasta donde sabemos. sólo recientemente se demostró la presencia de fucosa en oligosacáridos de alta manosa en insectos (Guillén et al., 1989); pero el caso de PCG-lOO es el primero en que se describe una glicoproteína individual de insecto del tipo de alta manosa que, además, contiene fucosa. Algo similar ha sido descripto anteriormente en moluscos y plantas (van Kuik et al., 1985; Faye et al. 1989). g. Se estudió la biosíntesis de las proteínas cuticulares durante el estadío pupal de Ceratitis capitata mediante microinyección de [^(35)S]-metionina. Es la primera vez que se realiza in vivo, en condiciones estrictamente fisiológicas, el estudio de la síntesis de proteínas cuticulares de insecto (Boccaccio y Quesada, l989a). Las proteínas cuticulares pupales mostraron un período de síntesis breve y preciso, al comienzo del estadío pupal (ver capítulo VI). h. Se analizó la síntesis de la proteína cuticular pupal mayoritaria, PCG-lOO, y su presencia en la cutícula (páginas 124-131). Encontramos que esta proteína se sintetiza principalmente entre las 48 y 64 horas desde el comienzo de la pupariación y está presente durante todo el estadío pupal (hasta el sexto día) (Boccaccio y Quesada, l989a; Boccaccio y Quesada, manuscrito en preparación). Como se discute en los capítulos III y VI, la “desaparición” de esta proteína puede deberse a que se degrada o se esclerotiza. i. También por radiomarcación ln vivo, seguida de “Chase” ¡n vitro (capítulo VII) se estudió el proceso de síntesis, glicosilación, procesamiento, exportación y deposición en cutícula de PCG-lOO. Hasta donde sabemos, es la primera vez que se realiza este tipo de estudio para el caso de una proteína cuticular. Hemos encontrado que el proceso completo ocurre rápidamente, en unos lO minutos. No hemos detectado diferencias en el peso molecular aparente de PCG-lOO durante el pasaje por el retículo y aparato de Golgi. Esto sería indicativo de que no se agregan a PCG-lOO largas cadenas oligosacarídicas, en concordancia con los experimentos que realizamos para caracterizar los oligosacáridos unidos a esta proteína. Tampoco encontramos diferencias significativas de peso molecular entre la(s) especie(s) intracelular(es) de esta proteína y la depositada en cutícula. j. Hemos detectado la existencia de proteínas que aparentemente se incorporarían al pupario durante su formación. Estos estudios se hicieron en colaboración con Pablo Wappner (Rabossi et al., 1991). Es la primera vez que se describe este fenómeno, para el cual existen varias posibles explicaciones (ver capítulo VIII). k. Hemos estudiado la síntesis de la más abundante de estas proteínas, la PMP-26, por radiomarcación in vivo con [^(35)S]-metionina. Aparentemente, se sintetizaría durante la etapa pre-pupal (16-30 horas) y se depositaría en el pupario bastante después, hacia las 46-48 horas. El hecho de que su incorporación al pupario se produce masivamente y bastante después de su síntesis, sugiere que debe existir un mecanismo de acumulación (vesículas?) y que la exportación y/o deposición estarían estrictamente controladas en el tiempo. l. Se han realizado estudios comparados a nivel de ácidos nucleicos, intentando detectar secuencias homológas entre genes de proteínas cuticulares de Drosophila melanogaster y de Ceratitis capitata. Se iniciaron pasos experimentales que posibilitarán el clonado del gen codificante para PCG-lOO.

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Síntesis de recubrimientos porosos y nanotubulares de TiO2 anódico aplicados a fotocatálisis heterogénea

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Autores/as: Hernán Darío Traid ; Marta Irene Litter ; Alicia Esther Ares

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Cobertura temática: Ingeniería de los materiales  

Las aguas contaminadas de origen antrópico pueden, en general, ser procesadas eficientemente mediante la combinación de tratamientos convencionales para reducir su impacto sobre el ambiente. Sin embargo, la actividad humana genera efluentes líquidos que poseen metales y/o compuestos orgánicos sintéticos recalcitrantes a estos tratamientos. Las Tecnologías Avanzadas de Oxidación/Reducción y, en particular, la Fotocatálisis Heterogénea, constituyen una de las alternativas más promisorias para el tratamiento adecuado de efluentes complejos, permitiendo dar cumplimiento a un marco normativo progresivamente más exigente. La utilización del dióxido de titanio (TiO2) se encuentra ampliamente difundida en procesos de fotocatálisis heterogénea debido a sus excelentes características, y uno de los mayores desafíos es su utilización como fotocatalizador inmovilizado. Para ello, puede recurrirse a la síntesis de recubrimientos de TiO2 de elevada área superficial y buena actividad fotocatalítica, combinado con buenas propiedades mecánicas y químicas que permitan su reutilización. En la presente Tesis se desarrolla la síntesis y caracterización de recubrimientos de TiO2 obtenidos por oxidación anódica, partiendo de titanio de pureza comercial. Se sintetizaron tres tipos de recubrimientos: 1) recubrimientos porosos, de TiO2 y TiO2 dopados con Fe o Ag, obtenidos por medio de una variante de la oxidación anódica, la oxidación electrolítica por plasma; 2) estructuras nanotubulares de primera generación, identificadas como nanotubos cortos (NTC) y 3) estructuras nanotubulares de tercera generación, identificadas como nanotubos largos (NTL). Para ello, se emplearon electrolitos que contenían iones F- , cuya base (inorgánica para NTC y orgánica para NTL) determinó la agresividad del electrolito, permitiendo obtener nanotubos de distinta longitud. Para cada tipo de recubrimiento, se estudió sistemáticamente la influencia de numerosas variables de síntesis sobre las características de los recubrimientos (diámetro de poros, fracción porosa, fases cristalinas presentes, fracción anatasa, bandgap y composición), así como su actividad fotocatalítica empleando el sistema Cr(VI) en presencia de EDTA como contaminante modelo. Además, se presenta el diseño, construcción y operación de un reactor fotocatalítico de geometría anular concéntrica, de bajo costo, a escala de banco, cuyas características aprovechan los recubrimientos fotoactivos de TiO2 anódico desarrollados en esta Tesis, evaluando su desempeño y la respuesta de los mismos durante su reutilización. La Tesis se desarrolló bajo la dirección de la Dra. Marta Litter y la codirección de la Dra. Alicia Ares. El lugar de trabajo fue el Instituto de Materiales de Misiones (IMAM), instituto de doble dependencia CONICET - UNaM, donde se desarrollaron las tareas asociadas a la síntesis de los recubrimientos y la construcción y evaluación del desempeño del fotorreactor. Las tareas de caracterización de los recubrimientos y ensayos de actividad fotocatalítica se realizaron principalmente en el Centro Atómico Constituyentes (CAC) de la Comisión Nacional de Energía Atómica (CNEA). Algunas actividades de caracterización se realizaron en el Instituto de Química Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE) en la Universidad de Buenos Aires (UBA).

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Síntesis de sulfamidas con acción anticonvulsiva

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Autores/as: María Luisa Villalba ; Luis Enrique Bruno Blanch ; Luciana Gavernet

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No requiere 2016 SEDICI: Repositorio Institucional de la UNLP (SNRD) acceso abierto Descargá directamente

Cobertura temática: Ciencias biológicas  

El Observatorio Mundial de la Salud (GHO), entidad responsable de las evaluaciones estadisticas mundiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera a la epilepsia como uno de los desordenes neurológicos crónicos más frecuentes. Se estima que afecta al 1-2% de la población mundial y particularmente el 80% de los enfermos se encuentra en los países en vías de desarrollo. Las personas con epilepsia responden a los tratamientos farmacológicos en aproximadamente un 70% de los casos, mientras que entre el 30 a 40% de los pacientes presentan resistencia a los medicamentos actuales (fenómeno conocido como farmacorresistencia). A pesar de las mejoras en la terapia alcanzadas por la incorporación de nuevos antiepilépticos en los últimos 30 años, se encuentra que estos no han logrado superar en forma significativa la farmacorresistencia y en muchos casos presentan serios efectos adversos. Este escenario genera la necesidad de descubrir nuevas entidades químicas que sean capaces de superar la farmacorresistencia y que no presenten efectos secundarios de consideración, a fin de lograr una respuesta adecuada para la totalidad de los pacientes. Se plantea entonces como objetivo general de esta tesis obtener nuevos compuestos con acción anticonvulsiva mediante estrategias eficientes de síntesis. Como objetivo particular se propone abordar racionalmente modificaciones estructurales de sulfamidas derivadas de aminoesteres a fin de optimizar su acción antiepiléptica. El criterio utilizado en el diseño de las sulfamidas fue el de buscar la mejor combinación de sustituyentes de dicha función (aminoester / estructura hidrocarbonada) para obtener un incremento de la actividad anticonvulsiva. La síntesis implicó buscar distintas alternativas de preparación, que tuvieran en cuenta el medio ambiente. Para ello se recurrió a la utilización de reacciones con microondas, y al uso de agentes secuestrantes de intermediarios agresivos para el medio ambiente. Posteriormente se procedió a la evaluación biológica de los compuestos sintetizados en modelos de epilepsia aguda en animales. También se realizaron ensayos in vitro para analizar la capacidad inhibitoria frente a blancos moleculares específicos: diferentes isoformas de anhidrasa carbónica y un receptor inotrópico de ácido γ-amino butírico (GABAA). Finalmente, y de acuerdo a los resultados obtenidos, se analizaron los sustituyentes presentes en las sulfamidas más activas y menos tóxicas. Con esta información se propusieron nuevas estructuras a fin de continuar con la optimización de la acción anticonvulsiva. La presente tesis se ha ordenado por capítulos, en donde los tres primeros abordan los aspectos generales relacionados con la Epilepsia (capitulo 1), con el desarrollo de fármacos (capitulo 2) y con los antecedentes hallados hasta el momento sobre la síntesis de sulfamidas (capitulo 3). En los capítulos subsiguientes se detallan las metodologías aplicadas, los resultados obtenidos, el análisis de los mismos y la conclusión final del trabajo realizado.