Catálogo de publicaciones

El problema de construir automáticamente un componente de software que al ser ejecutado en un ambiente dado satisfaga un objetivo, es recurrente en la ingeniería del software y en particular en el campo de los sistemas de eventos discretos. El control supervisor, la síntesis de sistemas reactivos y la planificación automática son tres disciplinas que se alinean con esta visión. Proviniendo de distintas comunidades, consideran distintas perspectivas con respecto a aspectos de representación y cómputo. Resulta interesante que las tres disciplinas comparten la característica importante de que la semántica de sus problemas está basada en variantes de sistemas de transiciones, que frecuentemente resultan ser exponenciales con respecto al tama˜no de especificaciones compactas. En esta tesis estudiamos el problema de síntesis desde la perspectiva del control supervisor resaltando la relación entre las tres disciplinas. Comenzamos mostrando cómo la síntesis reactiva y la planificación automática pueden ser utilizadas efectivamente para resolver problemas de control supervisor de sistemas de eventos discretos determinísticos. Para lograrlo, proponemos traducciones eficientes del problema de control supervisor en el marco de la síntesis reactiva y la planificación automática. Notablemente, nuestras traducciones capturan la naturaleza composicional y reactiva de las especificaciones de control, evitando la explosión exponencial a la que están sujetos acercamientos similares. Reportamos los resultados de una evaluación experimental comparando la eficacia de distintas herramientas provenientes de las tres disciplinas. Los resultados muestran que nuestras traducciones permiten aplicar transparentemente técnicas de síntesis reactiva y planificación automática con una eficiencia competitiva con las herramientas nativas al control supervisor. Continuamos presentando una técnica de síntesis dirigida de controladores para sistemas de eventos discretos. Inspirado en la combinación de técnicas, este método explora el espacio de solución buscando supervisores guiado por una heurística independiente del dominio. La heurística es derivada de una abstracción basada en la forma componetizada en la que se describen ambientes complejos. La abstracción puede verse como una versión relajada del problema, cuya solución más simple puede proveer indicios sobre cómo resolver el problema original. Luego, construyendo la composición de los componentes “sobre la marcha” obtenemos una solución explorando sólo una porción reducida del espacio de estados. Presentamos una evaluación de la técnica comparándola con acercamientos establecidos de las tres disciplinas y mostramos que nuestro método se desempe˜na bien incluso a medida que el espacio de estados crece. Finalmente, discutimos una extensión a la síntesis dirigida de controladores que permite computar supervisores en ambientes parcialmente observables y nodeterminísticos, incurriendo en una complejidad adicional. Aprovechamos el vínculo entre observabilidad parcial y no-determinismo y mostramos que podemos reducir el primer problema en el segundo composicionalmente. Adicionalmente, hacemos notar que en este contexto la existencia de una solución puede depender del modelo de interacción entre el controlador a sintetizar y el ambiente, y mostramos cómo nuestra técnica se adapta a dos modelos de interacción relevantes.

El desarrollo industrial derivado del progreso científico tiene muchos beneficios, pero su costo medioambiental ha sido alto: la industria química ha producido sustancias para las cuales la naturaleza no tiene estrategias eficientes de reconversión. Debido a ello, el cuidado ambiental es una de las preocupaciones centrales en la actualidad. Esta realidad direcciona a los científicos hacia la búsqueda de metodologías de trabajo más benignas hacia su entorno, y que al mismo tiempo consigan la síntesis de aquellos productos con los cuales cuenta la humanidad hoy en día. A partir de estos hechos surge el movimiento conocido como Química Verde que, instalado hace pocas décadas, asume el desafío de conseguir el diseño de procesos cada vez más benignos para el medio ambiente. Es así como el empleo de catalizadores para lograr una producción rentable y sustentable cobra una destacada importancia. Los materiales catalíticos más apropiados son aquellos estables y reutilizables que permitan obtener elevados valores de rendimiento con gran selectividad hacia el producto deseado. En dicho contexto, el uso de sistemas oxídicos complejos como catalizadores en procesos heterogéneos es ampliamente usado por la industria química. La utilización de heteropoliácidos (HPAs) y de heteropolioxometalatos (POMs) en catálisis es un campo de gran importancia y en constante crecimiento. Entre los diferentes POMs, los que poseen estructura de tipo Keggin son hasta el presente los de mayor aplicación como catalizadores. Por otra parte, los POMs con estructura tipo Wells-Dawson han sido menos estudiados, a pesar de su elevada actividad catalítica y la constancia de la misma a lo largo de varios ciclos catalíticos, debido a que no son comercialmente accesibles y a que requieren de previa preparación para su empleo como catalizadores. Algunas otras estrategias sintéticas que podrían reducir la contaminación ambiental asociada a procesos de la industria química son: la minimización del uso de sustancias auxiliares, el empleo de reacciones que se llevan a cabo en condiciones libres de solvente (solvent-free), el uso de fuentes alternativas de energía y las transformaciones por medio de reacciones de alta economía atómica, entre otras. Nuestro grupo de investigación lleva ya varios años realizando estudios de sistemas oxídicos complejos como catalizadores en síntesis orgánica, especialmente en reacciones de protección-desprotección de grupos funcionales, preparación de heterociclos (como cumarinas, flavonas y dihidropirimidinonas) y, combinados con un agente oxidante ecocompatible (como el peróxido de hidrógeno) en reacciones de oxidación de fenoles, sulfuros y alcoholes. En dicho contexto se ha centrado la presente tesis doctoral, para la cual se propusieron como principales objetivos la síntesis, caracterización y aplicación de heteropoliácidos con estructura tipo Wells-Dawson en reacciones multicomponente de formación de sistemas heterocíclicos bioactivos mediante catálisis ácida y, además, en reacciones de oxidación de dichos heterociclos. Otra de las principales metas propuestas consiste en llevar a cabo las diferentes reacciones aplicando metodologías sintéticas que cumplimenten con la mayor cantidad posible de aquellos principios que componen las bases de la Química Verde. El trabajo que se ha desarrollado durante la tesis doctoral se ha organizado en las siguientes secciones: - Capítulo II. Antecedentes Bibliográficos. - Capítulo III. Experimental. - Capítulo IV. Resultados y discusión. - Capítulo V. Conclusiones y Perspectivas.

Los compuestos piretroides representan hoy dia la familia de insecticidas de mayor crecimiento de uso, fundamentalmente por su seguridad y alta efectividad. Está ampliamente aceptada y establecida su utilización no sólo con fines agropecuarios sino también en salud pública. Una característica de este tipo de compuestos es su particular estereoquímica y la marcada diferencia en el efecto insecticida de los diferentes isómeros geométricos y ópticos. Esta variación en la toxicidad de los isómeros ha sido justificada teniendo en cuenta el modo de acción de estos compuestos. En la búsqueda de nuevas composiciones insecticidas de relación isoméríca definida, este trabajo representa los resultados obtenidos en tres secciones: En la primera, se describen métodos de separación de los cuatro isómeros de la Permetrina y los ocho isómeros de la Cipermetrina por HPLC, y de la Permetrína cis y trans, en escala semipreparativa (placa y columna) y preparativa por recristalización, y se evalúó la acción insecticida de los isómeros, corroborando la mayor actividad del isómero cis. En la segunda sección se estudió la Permetrina en fase sólida, una vez separado el isómero cís en forma cristalina. A partir de allí, se formuló el insecticida en una matriz flowable y se evaluó su acción insecticida en distintas superficies, para varias especies de insectos plaga. El sólido fue caracterizado por difracción de rayos X y por microscopía electrónica. En la tercera y última parte se desarrolló un método novedoso de síntesis estereoselectiva de derivados de ácidos permetrínico (ácido cis, trans-2,2 dimetil - 3 - (2,2 diclorovinil) ciclopropanocarboxílico) RN 59042-49-8 y crisantémico (ácido cis,trans-2,2 dimetil - 3 - (2-metilpropenil) ciclopropanocarboxílico) RN 10453-89-1. Cada uno de los productos obtenidos fue caracterizado por espectrometria de masas. Se utilizaron métodos semiemplricos para sugerir posibles vías mecanísticas del proceso. Se intenta justificar el control cinético del proceso de esterificación, evidente según resultados experimentales, mediante métodos de modelado molecular; la reacción procedería como un ataque nucleofilico del ácido carboxilico a especies catiónicas en solución.

Se llevaron a cabo las síntesis estéreoselectivas de (20S)-3β,16β-dihidroxi-5α- pregnan-20,16-carbolactona (Tigogeninlactona) y de (20S)-3β,16β-dihidroxipregn-5- en-20,16-carbolactona (Diosgeninlactona), con excelente rendimiento utilizando 3β-hidroxi- 5α-androstano ó 3β-hidroxi-5-androsteno, respectivamente como materiales de partida. Ambas lactonas son posibles intermediarios catabólicos en la transformación de esteroides alcaloidales en 3β-hidroxi-5α-pregn-16-en-20-ona. Para obtener el anillo E γ-lactónico β-fusionado se estudiaron varias estrategias. La clave del éxito fue la construcción de una cadena lateral de 2 átomos de carbono en C-l7, previamente a la oxigenación de la posición alílica C-16. Por posterior adición de Michael de cianuro a una cetona conjugada y lactonización se obtuvieron las mencionadas lactonas. Estudios anteriores que involucraban la construcción de una cadena lateral de tres átomos de carbono sobre el C- l7 de un derivado l7-oxo-l6β-hidroxi, dieron por resultado la obtención de la γ-lactona epímera en C-16 y C-l7. La síntesis de Tigogeninlactona realizada en este trabajo es la primera de alto rendimiento mientras que la de Diosgeninlactona, producto natural aislado de Solanum vespertilio, constituye la primera síntesis informada. Por último se realizó la desacetilación regioselectiva en solventes orgánicos de una serie de derivados di y triacetilados de androstanos utilizando diferentes lipasas. Los mejores resultados se obtuvieron con las lipasas de Candida cylindracea (CCL) y de Candida antarctica (CAL). En algunos derivados dichas enzimas actuaron en forma complementaria y regioselectiva removiendo el grupo acetilo de la posición 3β o l7β.

Fil:D’Attellis, Carlos Enrique. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Esta tesis estudia dos casos íntimamente relacionados con la necesidad, no sólo de encontrar fuentes de energía alternativas y renovables, sino también la urgencia en despertar una conciencia global sobre sustentabilidad, ahorro y eficiencia. En primer lugar, se evalúa la factibilidad económico-técnica del reciclado “in situ” de solventes de una industria farmacéutica, donde a partir de la utilización de un proceso híbrido compuesto por una unidad de pervaporación hidrofílica y una columna de destilación, se logra la separación deseada a un costo total muy por debajo del costo de reposición del solvente, cumplimentando al mismo tiempo las regulaciones legales vigentes relativas al medio ambiente. El segundo caso explora la viabilidad de un producto agrícola de muy baja calidad comercial (maíz contaminado con micotoxinas) para la producción de bioetanol de grado combustible. El estudio desarrollado abarca desde la etapa de sacarificación y fermentación de la materia prima, hasta la purificación final del bioetanol producido. A lo largo del proceso productivo global se utilizan además, procesos híbridos que incluyen membranas de pervaporación hidrofóbica para la separación del producto del medio de fermentación, e hidrofílicas para la deshidratación final del etanol. Con el objetivo de obtener procesos cuasi-óptimos, se hace amplio uso tanto del modelado conceptual de procesos como de la evaluación de la performance de los procesos, a través de experiencias a escala laboratorio. La simulación rigurosa también es empleada, aunque sólo en la etapa final del esquema de diseño. De esta manera se realizan tanto aportes metodológicos, como experimentales.

Este trabajo de tesis describe la síntesis de nuevos organogelificantes esteroidales de bajo peso molecular y el estudio de las propiedades micro y macroscópicas de sus geles con el fin de lograr una mejor comprensión del proceso de autoensamblado molecular. En primer lugar se sintetizó el nuevo organogelificante 3ß-t-butildimetilsililoxi-20ß- acetiloxi-5α-hidroxi-6ß,19-epoxipregnano mediante una reacción fotoquímica y se caracterizaron sus geles con distintos solventes orgánicos por técnicas espectroscópicas, rayos X, modelado molecular y microscopía. Este organogelificante, además, resultó capaz de gelificar tetraetil ortosilicato (TEOS) y transcribir, en condiciones de coensamblado in situ, su estructura fibrilar a la sílica dando lugar a la formación de nanotubos de dióxido de silicio. Con el fin de analizar la influencia de una estructura preorganizada en las propiedades gelantes de este tipo de esteroides, se encaró la síntesis de análogos diméricos. Se desarrolló entonces una metodología para la obtención de dímeros unidos mediante enlaces C-C, por reacción de metátesis en microondas con catalizadores de Grubbs de segunda generación. Para ello, fue necesario desarrollar y optimizar una metodología para la obtención de olefinas terminales mediante reacciones de Wittig libres de sales sobre distintos sustratos y estudiar la reacción de metátesis en distintas posiciones del núcleo esteroidal. Por otra parte, se prepararon análogos funcionales (por reemplazo de los grupos 3ß-t-butildimetilsililoxi y/o 20ß-acetoxi por otras funcionalidades) y diméricos (con enlaces éster) con el fin de analizar la relación estructura-propiedad gelante. Se determinó qué funcionalidades eran indispensables en la formación del gel y se analizó la influencia de la variación del tamaño y la polaridad de los sustituyentes. Se encontró que uno de los análogos, el 3ß-dimetilalilsililoxi-5α-hidroxi-20ß- acetoxi-6ß,19-epoxipregnano, también era capaz de formar geles termorreversibles en hidrocarburos. Estos geles fueron caracterizados mediante técnicas espectroscópicas, modelado molecular y microscopía. Finalmente, se propuso un modelo para el proceso de autoensamblaje de las moléculas esteroidales y la formación de la red fibrilar autoensamblada (SAFIN) consistente con los datos reunidos en este trabajo de tesis. Estos resultados contribuyen a incrementar los conocimientos acerca del proceso de autoensamblado molecular de los organogelificantes de bajo peso molecular para poder, en un futuro, diseñar a priori compuestos con propiedades gelantes.

Este trabajo de tesis presenta una estrategia versátil y económica para la síntesis de nucleósidos tanto naturales como modificados partiendo de azúcares naturales. La aproximación quimio-enzimática de la síntesis de nucleósidos que se exploró, se encuentra resumida en la Figura 1. En primer lugar, se desarrolló una estrategia general de obtención de furanosas-5- fosfato utilizando un esquema de protección química y desprotección selectiva con lipasas, cornbinado con una fosforilación quimica. De esta forrna se sintetizaron D-ribosa 5-fosfato, 2- desoxi-D-ribosa 5-fosfato y D-arabinosa 5-fosfato. Luego se exploró la reacción de glicosidación enzimática de nucleósidos mediante el acoplamiento de nucleósido fosforilasas (NPs) con la fosfopentomutasa (PPM). Esta última, al no ser una enzima comercial, debió ser sobreexpresada y purificada, y su actividad debió ser optimizada para ser utilizada en las reacciones de síntesis de nucleósidos. De esta forrna se han obtenido con altos rendimientos (70-100%) los nucleósidos: adenosina, inosina, 6- metcaptopurín ribonucleósido, 1,2,4-triazol-3-carboxamida ribonucleósido (Rivabirina), timidina, 2'-desoxiuridina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina y 5-bromo-2'-desoxiuridina. Asimismo se han obtenido diversos nucleósidos con moderados rendimientos (30-50%), tales como la guanosina, 2-amino-6-cloro-purin ribonucleósido, 2-fluoroadenosina e hipoxantín arabinonucleósido. Finalrnente se han obtenido con escaso rendimiento (10-30%) los siguientes nucleósidos: adenín arabinonucleósido, 6-mercaptopurin arabinonucleósido, 1,2,4-triazol-3-carboxamida arabinonucleósido, 2'-desoxiinosina y 2-amino-6-cloro-purín 2'-desoxirribonucleósido. Luego se llevó a cabo la inrnovilización de la enzima sobreexpresada PPM, y la coinmovilización del sistema enzimático acoplado (PPM-NP). Por último, se realizó un estudio computacional para desarrollar una propuesta estructural de la PPM de E. coli y deterrninar aproximadarnente el sitio activo de la misma y el modo de unión de los ligandos.

Se aplican los postulados de la Química Verde a la preparación de compuestos orgánicos de interés agroquímico de la familia de Chalconas, Benzodiazepinas, y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas. En particular se prepararon y caracterizaron una serie de catalizadores heterogéneos. Se estudiaron catalizadores de Wells-Dawson, Preyssler y materiales híbridos a base de sílice funcionalizados con 3-aminopropiltrietoxisilano. Se estudió la reutilización de los mismos. Se optimizaron las condiciones de reacción de modo de obtener altos rendimientos y selectividad.

En esta tesis se detallan los resultados obtenidos en la síntesis, actividad biológica y la relación estructura-actividad de nuevos análogos de esteroides bioactivos. Por un lado, se sintetizó un análogo no hidrolizable del 21-hemisuccinoiloxi-6,19-epoxiprogesterona (21HS-6,19OP), para lo cual se desarrolló una metodología one-pot sencilla de alquilación para la posición C-21 de 20- ceto pregnanos que consiste en la formación del sililenoléter, seguido de la condensación de Mukaiyama con un aldehído. El análogo obtenido resultó ser biológicamente inactivo a diferencia de su líder. Por otro lado, se diseñaron y sintetizaron cuatro A-homoanálogos del neuroesteroide allopregnanolona. A partir de progesterona comercial, se preparó un ciclopropilcarbinol que fue sometido a un reordenamiento catiónico catalizado por ácidos y promovido por microondas para dar un A-homo-3,5-pregnadieno. Este se epoxidó regioselectivamente con dioxiranos generados in situ, con un derivado de fructosa como catalizador y oxone® como oxidante para dar los análogos. Uno de ellos resultó tener una actividad in vitro sobre el receptor GABAA similar a la pregnanolona; los otros tres resultaron levemente activos demostrando que la libertad conformacional del anillo A de 7 miembros les permitiría a los análogos alcanzar conformaciones activas. A dos de los A-homoesteroides intermediarios de la síntesis, que por poseer una funcionalidad ceto en el anillo A son análogos de progesterona, se les ensayó la actividad sobre el receptor progestágeno (PR) y mineralocorticoide (MR), encontrando que estos actúan selectivamente sobre el primero, probablemente debido a un aumento en la hidrofobicidad del anillo A.