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Síntesis y análisis conformacional de 18-hidroxipregnanos
Miryan Olga Violeta Benedetti Gerardo Burton
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
El presente trabajo de tesis estuvo orientado hacia la síntesis de esteroides con posible actividad mineralocorticoide, prevista a partir de la estructura tridimensional de compuestos análogos con alta respuesta biológica. Del estudio de dichos compuestos se destacó la necesidad de sintetizar estructuras rígidas, cuyas conformaciones estuvieran fijadas en la zona de anillo D y cadena lateral por la formación del puente 18,20-hemicetálico y en la zona de anillos A, B y C por puentes 6,19-óxido o 11,19-óxido, que disminuyen las interacciones sobre la cara β, aumentando la planaridad de las mismas y agregando heteroátomos que mejoran la capacidad de formación de uniones tipo puente de hidrógeno. Los esteroides que se sintetizaron son 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) y 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). El análisis conformacional se realizó a partir de datos obtenidos por cálculos de mecánica molecular. Durante el transcurso del mismo se desarrollaron los siguientes temas: En el capitulo 1 se analizaron los requerimientos conformacionales para que se produzca un buen acercamiento entre el esteroide y el receptor mineralocorticoide. Se ha propuesto a partir de estudios realizados sobre un gran número de esteroides que es necesario el sistema 3-ceto-Δ4 en el anillo A para que la hormona sea reconocida por el sitio activo. El compuesto natural aldosterona (6) es el de mayor actividad que se conoce y se caracteriza por poseer los puentes 11,18-óxido y 18,20-hemicetal que le confieren rigidez conformacional manteniendo además al nucleo esteroidal en forma plana. Tambiénse encontró que el tipo de respuesta (agonista o antagonista) depende principalmente de la disponibilidad espacial de grupos que puedan generar interacciones electrostáticas y/o de puente de hidrógeno en la zona del anillo D. Esto no pudo ser caracterizado ya que compuestos muy modificados en esa zona con respecto a la aldosterona (6), como por ejemplo la espirolactona (14) tiene actividad antagonista. En el capitulo 2 se presenta el análisis realizado sobre los métodos disponibles para la funcionalización del metilo angular C-18 en esteroides. Esta reacción resultó ser clave para la síntesis de los compuestos 18-hidroxilados pues si bien existen varios sistemas oxidantes disponibles, en general se producen reacciones laterales que disminuyen el rendimiento. En el capitulo 3 se presentan los resultados obtenidos para la sintesis de 18-hidroxiprogesterona (18). Esta molécula resultó de interés como modelo para la puesta a punto de la funcionalización del metilo angular C-18 y la obtención del sistema 3-ceto-Δ4. Los métodos descriptos en la literatura tenian bajos rendimientos y/o utilizaban reactivos poco selectivos para ser aplicados a otras moléculas polifuncionales como las que se proponian sintetizar en esta tesis. Se ensayó la funcionalización del metilo C-18 de 3β-acetoxi-20-hidroxipregn-5-eno (31) con el sistema HgO/iodo que habia dado buenos resultados para la funcionalización del metilo C-19 desde 6β-hidroxiesteroides. Sin embargo en este caso se necesitaron condiciones más enérgicas para que el metilo C-18 reaccionara, y asi se obtuvo mayor proporción de productos de descomposición. Una posible causa de esta diferencia es la mayor distancia entre los centros reaccionantes C-18/O-20 en los 20β-hidroxiesteroides con respecto a los casos en que la reacción transcurre con buen rendimiento, según se calculó por métodos computacionales. Al utilizar el sistema diacetoxiiodobenceno/iodo sobre el 20-hidroxipregnano 31, se observó que la reacción fue más suave y selectiva obteniéndose con buen rendimiento el producto 3β-acetoxi— -20-hidroxi-18-iodo-pregn-5-eno (32). La desacetilación de 38-acetoxi-18-iodo-pregn-5-en-20-ona (47) en medio básico produjo además la enolización del carbonilo en C-20 y la eliminación del iodo formando un ciclopropano con los átomos C-13/C-18/C-17 (49). Este tipo de compuesto resultó ser un precursor de D-homo-l8-nor- -esteroides según se indica más abajo. El inconveniente fue resuelto por desacetilación del 20-hidroxipregnano 32, produciéndose así el 3,20-dihidroxi-18-iodopregn-5-eno (33). Por oxidación de los alcoholes, conjugación del doble enlace e hidrólisis del iodo en C-18 se obtuvo 18-hidroxiprogestrona (18) con buen rendimiento (29%). Se realizó ademas la sintesis de 18 a partir del compuesto comercial 20β-hidroxipregn-4-en-3-ona (30) en tres pasos con buen rendimiento (35%). Este precursor 30 fue sintetizado a partir de pregnenolona (37) mediante la secuencia de oxidación y reducción utilizando potectores selectivos de las funciones oxigenadas. En el capitulo 4 se describen las sintesis de 18-hidroxipregnanos polifuncionalizados. Para la sintesis de 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) se partió de pregnenolona (37) y se analizaron las 3 posibles secuencias de funcionalización de los metilos angulares del núcleo esteroidal: primero C-18 y luego C-19, la secuencia inversa y ambos metilos simultáneamente. Se observó que la presencia del sistema 18-iodo-20-hidroxi y el grupo 6,19-óxido del compuesto 54 eran incompatibles dado los bajos rendimientos obtenidos en la sintesis de este producto. La mejor secuencia resultó ser la funcionalización del C-18 con posterior oxidación del hidroxilo en C-20 y luego la funcionalización del C-19. Esta permitió obtener el producto 50-bromo-3β-formiato-18-iodo-6,19— -óxidopregnan-20—ona (66) funcionalizado en ambos metilos angulares, el cual pudo ser transformado en el compuesto buscado l9; se necesitaron 9 pasos de sintesis desde pregnenolona (37) con un rendimiento global de 7%. La sintesis de 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20) se realizó a partir del compuesto comercial 11-cetoprogesterona (68). De las secuencias posibles planteadas, se prefirió introducir primero el 11,19-óxido y luego realizar la funcionalización del metilo-18 ya que la experiencia obtenida con las anteriores síntesis indicaba que ésta seria la más fácil de concretar. Se sintetizó 20-hidroxi- -11,19—óxidoprogesterona (1;) por hidrólisis y reducción del puente 6,19-óxido de 5α-bromo-3β,20β-diformiloxi-6,19-óxidopregnan-11— -ona(79) seguido de protecciones y desprotecciones selectivas de los formiatos en C-3 y C-20. Este producto 71; fue transformado en 3 pasos en el compuesto buscado 20, requiriéndose un total de 14 pasos de sintesis a partir de 11-cetoprogesterona y con un 3% de rendimiento global. En el capitulo 5 se describen los resultados obtenidos para la inclusión del metilo-18 en el anillo Dde las ciclopropilcetonas 49 y 82, habiéndose logrado su conversión en D-homo-lB-nor-estroides. En el capitulo 6 se detallan los resultados del análisis conformacional realizado sobre datos obtenidos por cálculos de mecánica molecular (PCModel-MMX) para los 18-hidroxi-esteroides con puente 6,19-óxido (19) y 11,19-óxido (20). En cada caso se encontraron 4 posibles confórmeros de los cuales el de menor energia resultó tener una estructura plana en la zona de anillos B, C y D. La mayor diferencia entre los compuestos se encontró en el anillo A que es curvado hacia la cara a en 18-hidroxi-6,19—óxidoprogesterona (19) y está en el mismo plano que los demás anillos en 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). En el capitulo 7 se describe el detalle del trabajo experimental realizado, con datos sobre la preparación y caracterización de los compuestos sintetizados. En los apéndices se describen los métodos computacionales utilizados y los desplazamientos de 13C obtenidos para los compuestos preparados.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
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Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 1991 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1991
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