Catálogo de publicaciones

El presente trabajo tuvo por objeto la síntesis de 5—(poliacetoxialquil)-tetrazoles a partir de algunos aldononitrilos acetilados. A partir de los 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles se obtuvieron los 5-(polihidroxialquil)-tetrazoles correspondientes. A partir de algunos 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles se sintetizaron los 2-metil- y 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4- oxadiazoles correspondientes. En esta tesis se presentan los siguientes temas: a) Un resumen de los primeros trabajos realizados sobre síntesis de tetrazoles. b) Una revisión de las publicaciones realizadas sobre propiedadss físicas del núcleo tetrazólico. c) Una revisión bibliográfica de los diferentes métodos utilizados para la síntesis del anillo tetrazólico. d) Un resumen de las reacciones que se pueden realizar sobre este anillo heterocíclico. e) Un resumen de los métodos utilizados para efectuar el análisis conformacional de derivados de hidratos de carbono anteriormente al uso de los métodos espectroscópicos de resonancia magnética nuclear y la posterior aplicación de éste, en especial a derivados acíclicos de hidratos de carbono. f) La discusión de las reacciones que se llevaron a cabo durante el desarrollo de este trabajo. I.- Síntesis de 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles a partir de algunos aldononitrilos acetilados: Se comentan los diferentes métodos utilizados para la síntesis de estos compuestos, que no dieron resultados positivos. El uso de azida de amonio previamente sintetizada y purificada condujo con buenos rendimientos a los productos esperados (tabla III). II.- Síntesis de 5-(polihidroxialquil)-tetrazoles: El uso de metóxido de sodio en metanol condujo con muy buenos rendimientos a los 5-(polihidroxialquil)-tetrazoles cuyas propiedades se encuentran resumidas en la tabla IV. III.- Síntesis de 2-metil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles: El calentamiento a reflujo de los 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles con exceso de anhídrido acético condujo a los 2-metil-5-(poliacetoxialquil)-l,3,4-oxadiazoles cuyas propiedades se encuentran resumidas en la tabla VII. IV.- Síntesis de 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles: El calentamiento en baño de agua hirviente de los 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles con cloruro de benzoílo en piridina dio con buenos rendimientos los 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles, cuyas propiedades se encuentran resumidas en la tabla VIII. Posteriormente se hace una descripción detallada de cada uno de los espectros de resonancia magnética nuclear realizados para las sustancias sintetizadas en el presente trabajo. Sobre la base de los datos obtenidos de dichos espectros (tablas V y VI) se postula en cada uno de los casos el o los confórmeros favorecidos en solución. A continuación se hace un estudio comparativo de los datos obtenidos para los nitrilos y tetrazoles de pentosas y de hexosas estudiadas, tratando de interrelacionarlos entre sí. No se pudo hacer la intercorrelación con los 2-metil- y 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles debido a que los espectros fueron realizados en distintos solventes y se ve reflejada en los datos obtenidos la influencia del cambio de un solvente aromático por uno alifático. g) Parte experimental correspondiente a todos los compuestos sintetizados. h) Indice bibliográfico.

En este trabajo se realizó, una revisión de los métodos de sintesis de compuestos heterociclicos nitrogenados, obtenidos a partir de hidratos de carbono, en los cuales uno o más átomos del azúcar se incorporan al sistema heterociclico. Solo se consideraron casos de sistemas, heterociclicos formados por carbono y nitrógeno. Se describen los métodos de sintesis de tetrazoles, especialmente aquellos que podrian ser de utilidad para la obtención de los 5-(polibenzoiloxi-alquil-1-il)tetrazoles a partir de hidratos de carbono. En el capitulo de discusión se informa acerca de los resultados obtenidos y se agrupan las sustancias de estructura relacionada en tablas, para facilitar la comparación de rendimientos, constantes fisicas y resultados de análisis. - Se indican las condiciones óptimas para sintetizar 5-(polibenzoiloxi-alquil—1-il)tetrazoles a partir de aldononitrilos benzoilados, los cuales se obtuvieron a su vez a partir de las respectivas oximas. Las sustancias nuevas se encuentran agrupadas en la Tabla l. - A partir de los 5-(polibenzoiloxi-alquil-1-il)tetrazoles se preparan, por desbenzoilación, los correspondientes 5-(polihidroxi-alquil-1-il)tetrazoles, que se encuentran agrupados en la Tabla II. - La oxidación del grupo alcohólico primario del 5-(D-galactopentitol-1-il)tetrazol a grupo carboxilo, se realizó con ácido nitrico y se prepararon algunos ésteres y amidas del 5-(D-galacto-5-carboxi-l,2,3,4-tetrahidroxi-pent-1-il)tetrazol, que se encuentran agrupados en la Tabla III. En la parte experimental se encuentra la descripción de todas las sintesis realizadas durante este trabajo. La sintesis de tetrazoles a partir de aldononitrilos benzoilados tiene lugar con altos rendimientos y las desbenzoilaciones conducen a los 5-(polihidroxi-alquil-1-il)tetrazoles con rendimientos del 80%. Estos compuestos, además de a facilidad de su obtención y del alto rendimiento, presentan potenciales posibilidades farmacológicas. La presencia del anillo heterocíclico y la configuración de la cadena polihidroxialquilica ofrecen la posibilidad de un estudio posterior, relacionando la estereoquimica de la cadena lateral con la acción farmacológica del heterociclo.

Los compuestos del tipo S-nitrosotioles (también conocidos como tionitritos) contienen un grupo nitroso unido a un átomo de azufre, con fórmula general RSNO. Un grupo de S-nitrosotioles de alquilo fue preparado tempranamente en el año 1909 por Tasker y Jones mediante la reacción de alcanotioles (RSH) con cloruro de nitrosilo. A la largo del siglo pasado, se reportó un número menor de estudios relacionados con la síntesis y el estudio de propiedades fisicoquímicas y espectroscópicas de algunos pocos miembros de esta familia, como CH3SNO y CF3SNO. Es muy probable que la escasez de estudios dedicados a compuestos RSNO esté relacionada con la baja estabilidad de estas sustancias. Sin embargo, ha surgido un renovado interés en esta familia, ya que existe considerable evidencia que la reacción de S-nitrosación de residuos de cisteína está involucrada en la captación y en el tráfico intracelular de óxido nítrico, NO. En los últimos años se ha reportado una serie de estudios teóricos y experimentales tendientes al esclarecimiento de propiedades estructurales y electrónicas, termodinámicas, como así también la cinética y estabilidad química de esta familia de compuestos. A pesar de estos avances recientes, es muy poco lo que se conoce acerca de la estructura y conformación de este tipo de compuestos RSNO. El estudio detallado de propiedades estructurales y electrónicas en especies sencillas representará seguramente un avance importante en el conocimiento del rol de estas moléculas en ambientes más complejos, como los involucrados en la fisiología del NO. En la presente tesis se sintetizó una serie de compuestos específicamente seleccionados teniendo en cuenta sus posibles características estructurales de interés. Se aplicaron un conjunto de técnicas experimentales a fin de determinar de forma inequívoca su estructura y conformación molecular. Se emplearon técnicas de vacío típicas de laboratorios de Química Inorgánica que trabajan con sustancias gaseosas. El estudio de las propiedades moleculares (estructura molecular y electrónica), se efectuó en conjunto utilizando las técnicas Espectroscopía Fotoelectrónica en la región de valencia, y haciendo uso de la radiación sincrotrón como fuente de luz para estudiar tanto la región de valencia como el borde de absorción del S 2p.

El presente trabajo tuvo por objeto la síntesis del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico-24-14C, y la aplicación del mismo al estudio de la biosíntesis de los bufadienólidos en sapos. En el mismo se describen: a. Los métodos de síntesis previamente utilizados para la obtención del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico y los métodos generales para marcación de ácidos biliares en el carbono 24. b. Los estudios realizados en el campo de la biosíntesis de los cardenólidos, y de los bufadienólidos de orígen vegetal y animal, con los respectivos esquemas biosintéticos posibles. c. Las reacciones realizadas en esta tesis para la síntesis del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico a partir de acetato de pregnenolona. El procedimiento elegido permitiría marcar los átomos de carbono 22, 23 y 24 de la cadena lateral del ácido, ya que se realizó mediante la homologación en dos átomos de carbono a partir del carbono 20 (carbono carbonílico) del acetato de pregnenolona, utilizando la reacción de Reformatsky entre el intermediario tipo pregnano y bromoacetato de etilo. La elección de acetato marcado en carbono 1 ó carbono 2 permitiría marcar selectivamente el carbono 23 ó el carbono 22 respectivamente. El producto homologado (el éster de un ácido tipo norcolánico) fue deshidratado obteniéndose una mezcla de ésteres insaturados, cuya composición se determinó por métodos espectroscópicos. De dicha mezcla se aisló el éster etílico del ácido 3β-acetoxi-23-norcola-5,(E)20(22)- diénico, el cual fue reducido al dihidroxi-intermediario; la oxidación y posterior hidrogenación selectivas del mismo condujeron al 3β-acetoxi-24-norcol-5-en-23- al que fue reducido al 23-hidroxi-compuesto correspondiente. Sobre este ' producto se aplicó la secuencia halogenación, cianuración e hidrólisis, obteniéndose el ácido 3β-hidroxi-col-5-énico. La cianuración con cianuro de potasio marcado con carbono-14 dió lugar luego de la hidrólisis a dicho ácido con la marcación radiactiva en la posición 24 ( carbono carboxílico). d. Las propiedades espectroscópicas (espectros de resonancia magnética protónica y masa) de los compuestos sintetizados y su interpretación, que permitieron confirmar las estructuras de los mismos, dándose en énfasis especial a la utilización de los espectros de resonancia magnética protónica para determinar la configuración del carbono 20 de aquellas sustancias obtenidas como mezclas de los epímeros 20R y 20S. e. Los resultados obtenidos en la inoculación del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico-24-14C a sapos Bufo parachemis. Habiéndose determinada que dicho ácido es un precursor poco eficiente de los bufadienólidos en sapos, se postula un posible esquema biosintético de los mismos, a través de derivados del ácido colánico donde la saturación del doble enlace en posición 5(6) ocurriría con anterioridad a la ruptura oxidativa de la cadena lateral, ya sea por adición de agua para dar un 5β-hidroxi-derivado o por reducción al 5β-H-compuesto a través de un 3-ceto-4-en-intermediario.

El problema de construir automáticamente un componente de software que al ser ejecutado en un ambiente dado satisfaga un objetivo, es recurrente en la ingeniería del software y en particular en el campo de los sistemas de eventos discretos. El control supervisor, la síntesis de sistemas reactivos y la planificación automática son tres disciplinas que se alinean con esta visión. Proviniendo de distintas comunidades, consideran distintas perspectivas con respecto a aspectos de representación y cómputo. Resulta interesante que las tres disciplinas comparten la característica importante de que la semántica de sus problemas está basada en variantes de sistemas de transiciones, que frecuentemente resultan ser exponenciales con respecto al tama˜no de especificaciones compactas. En esta tesis estudiamos el problema de síntesis desde la perspectiva del control supervisor resaltando la relación entre las tres disciplinas. Comenzamos mostrando cómo la síntesis reactiva y la planificación automática pueden ser utilizadas efectivamente para resolver problemas de control supervisor de sistemas de eventos discretos determinísticos. Para lograrlo, proponemos traducciones eficientes del problema de control supervisor en el marco de la síntesis reactiva y la planificación automática. Notablemente, nuestras traducciones capturan la naturaleza composicional y reactiva de las especificaciones de control, evitando la explosión exponencial a la que están sujetos acercamientos similares. Reportamos los resultados de una evaluación experimental comparando la eficacia de distintas herramientas provenientes de las tres disciplinas. Los resultados muestran que nuestras traducciones permiten aplicar transparentemente técnicas de síntesis reactiva y planificación automática con una eficiencia competitiva con las herramientas nativas al control supervisor. Continuamos presentando una técnica de síntesis dirigida de controladores para sistemas de eventos discretos. Inspirado en la combinación de técnicas, este método explora el espacio de solución buscando supervisores guiado por una heurística independiente del dominio. La heurística es derivada de una abstracción basada en la forma componetizada en la que se describen ambientes complejos. La abstracción puede verse como una versión relajada del problema, cuya solución más simple puede proveer indicios sobre cómo resolver el problema original. Luego, construyendo la composición de los componentes “sobre la marcha” obtenemos una solución explorando sólo una porción reducida del espacio de estados. Presentamos una evaluación de la técnica comparándola con acercamientos establecidos de las tres disciplinas y mostramos que nuestro método se desempe˜na bien incluso a medida que el espacio de estados crece. Finalmente, discutimos una extensión a la síntesis dirigida de controladores que permite computar supervisores en ambientes parcialmente observables y nodeterminísticos, incurriendo en una complejidad adicional. Aprovechamos el vínculo entre observabilidad parcial y no-determinismo y mostramos que podemos reducir el primer problema en el segundo composicionalmente. Adicionalmente, hacemos notar que en este contexto la existencia de una solución puede depender del modelo de interacción entre el controlador a sintetizar y el ambiente, y mostramos cómo nuestra técnica se adapta a dos modelos de interacción relevantes.

El desarrollo industrial derivado del progreso científico tiene muchos beneficios, pero su costo medioambiental ha sido alto: la industria química ha producido sustancias para las cuales la naturaleza no tiene estrategias eficientes de reconversión. Debido a ello, el cuidado ambiental es una de las preocupaciones centrales en la actualidad. Esta realidad direcciona a los científicos hacia la búsqueda de metodologías de trabajo más benignas hacia su entorno, y que al mismo tiempo consigan la síntesis de aquellos productos con los cuales cuenta la humanidad hoy en día. A partir de estos hechos surge el movimiento conocido como Química Verde que, instalado hace pocas décadas, asume el desafío de conseguir el diseño de procesos cada vez más benignos para el medio ambiente. Es así como el empleo de catalizadores para lograr una producción rentable y sustentable cobra una destacada importancia. Los materiales catalíticos más apropiados son aquellos estables y reutilizables que permitan obtener elevados valores de rendimiento con gran selectividad hacia el producto deseado. En dicho contexto, el uso de sistemas oxídicos complejos como catalizadores en procesos heterogéneos es ampliamente usado por la industria química. La utilización de heteropoliácidos (HPAs) y de heteropolioxometalatos (POMs) en catálisis es un campo de gran importancia y en constante crecimiento. Entre los diferentes POMs, los que poseen estructura de tipo Keggin son hasta el presente los de mayor aplicación como catalizadores. Por otra parte, los POMs con estructura tipo Wells-Dawson han sido menos estudiados, a pesar de su elevada actividad catalítica y la constancia de la misma a lo largo de varios ciclos catalíticos, debido a que no son comercialmente accesibles y a que requieren de previa preparación para su empleo como catalizadores. Algunas otras estrategias sintéticas que podrían reducir la contaminación ambiental asociada a procesos de la industria química son: la minimización del uso de sustancias auxiliares, el empleo de reacciones que se llevan a cabo en condiciones libres de solvente (solvent-free), el uso de fuentes alternativas de energía y las transformaciones por medio de reacciones de alta economía atómica, entre otras. Nuestro grupo de investigación lleva ya varios años realizando estudios de sistemas oxídicos complejos como catalizadores en síntesis orgánica, especialmente en reacciones de protección-desprotección de grupos funcionales, preparación de heterociclos (como cumarinas, flavonas y dihidropirimidinonas) y, combinados con un agente oxidante ecocompatible (como el peróxido de hidrógeno) en reacciones de oxidación de fenoles, sulfuros y alcoholes. En dicho contexto se ha centrado la presente tesis doctoral, para la cual se propusieron como principales objetivos la síntesis, caracterización y aplicación de heteropoliácidos con estructura tipo Wells-Dawson en reacciones multicomponente de formación de sistemas heterocíclicos bioactivos mediante catálisis ácida y, además, en reacciones de oxidación de dichos heterociclos. Otra de las principales metas propuestas consiste en llevar a cabo las diferentes reacciones aplicando metodologías sintéticas que cumplimenten con la mayor cantidad posible de aquellos principios que componen las bases de la Química Verde. El trabajo que se ha desarrollado durante la tesis doctoral se ha organizado en las siguientes secciones: - Capítulo II. Antecedentes Bibliográficos. - Capítulo III. Experimental. - Capítulo IV. Resultados y discusión. - Capítulo V. Conclusiones y Perspectivas.

Los compuestos piretroides representan hoy dia la familia de insecticidas de mayor crecimiento de uso, fundamentalmente por su seguridad y alta efectividad. Está ampliamente aceptada y establecida su utilización no sólo con fines agropecuarios sino también en salud pública. Una característica de este tipo de compuestos es su particular estereoquímica y la marcada diferencia en el efecto insecticida de los diferentes isómeros geométricos y ópticos. Esta variación en la toxicidad de los isómeros ha sido justificada teniendo en cuenta el modo de acción de estos compuestos. En la búsqueda de nuevas composiciones insecticidas de relación isoméríca definida, este trabajo representa los resultados obtenidos en tres secciones: En la primera, se describen métodos de separación de los cuatro isómeros de la Permetrina y los ocho isómeros de la Cipermetrina por HPLC, y de la Permetrína cis y trans, en escala semipreparativa (placa y columna) y preparativa por recristalización, y se evalúó la acción insecticida de los isómeros, corroborando la mayor actividad del isómero cis. En la segunda sección se estudió la Permetrina en fase sólida, una vez separado el isómero cís en forma cristalina. A partir de allí, se formuló el insecticida en una matriz flowable y se evaluó su acción insecticida en distintas superficies, para varias especies de insectos plaga. El sólido fue caracterizado por difracción de rayos X y por microscopía electrónica. En la tercera y última parte se desarrolló un método novedoso de síntesis estereoselectiva de derivados de ácidos permetrínico (ácido cis, trans-2,2 dimetil - 3 - (2,2 diclorovinil) ciclopropanocarboxílico) RN 59042-49-8 y crisantémico (ácido cis,trans-2,2 dimetil - 3 - (2-metilpropenil) ciclopropanocarboxílico) RN 10453-89-1. Cada uno de los productos obtenidos fue caracterizado por espectrometria de masas. Se utilizaron métodos semiemplricos para sugerir posibles vías mecanísticas del proceso. Se intenta justificar el control cinético del proceso de esterificación, evidente según resultados experimentales, mediante métodos de modelado molecular; la reacción procedería como un ataque nucleofilico del ácido carboxilico a especies catiónicas en solución.

Se llevaron a cabo las síntesis estéreoselectivas de (20S)-3β,16β-dihidroxi-5α- pregnan-20,16-carbolactona (Tigogeninlactona) y de (20S)-3β,16β-dihidroxipregn-5- en-20,16-carbolactona (Diosgeninlactona), con excelente rendimiento utilizando 3β-hidroxi- 5α-androstano ó 3β-hidroxi-5-androsteno, respectivamente como materiales de partida. Ambas lactonas son posibles intermediarios catabólicos en la transformación de esteroides alcaloidales en 3β-hidroxi-5α-pregn-16-en-20-ona. Para obtener el anillo E γ-lactónico β-fusionado se estudiaron varias estrategias. La clave del éxito fue la construcción de una cadena lateral de 2 átomos de carbono en C-l7, previamente a la oxigenación de la posición alílica C-16. Por posterior adición de Michael de cianuro a una cetona conjugada y lactonización se obtuvieron las mencionadas lactonas. Estudios anteriores que involucraban la construcción de una cadena lateral de tres átomos de carbono sobre el C- l7 de un derivado l7-oxo-l6β-hidroxi, dieron por resultado la obtención de la γ-lactona epímera en C-16 y C-l7. La síntesis de Tigogeninlactona realizada en este trabajo es la primera de alto rendimiento mientras que la de Diosgeninlactona, producto natural aislado de Solanum vespertilio, constituye la primera síntesis informada. Por último se realizó la desacetilación regioselectiva en solventes orgánicos de una serie de derivados di y triacetilados de androstanos utilizando diferentes lipasas. Los mejores resultados se obtuvieron con las lipasas de Candida cylindracea (CCL) y de Candida antarctica (CAL). En algunos derivados dichas enzimas actuaron en forma complementaria y regioselectiva removiendo el grupo acetilo de la posición 3β o l7β.

Fil:D’Attellis, Carlos Enrique. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Esta tesis estudia dos casos íntimamente relacionados con la necesidad, no sólo de encontrar fuentes de energía alternativas y renovables, sino también la urgencia en despertar una conciencia global sobre sustentabilidad, ahorro y eficiencia. En primer lugar, se evalúa la factibilidad económico-técnica del reciclado “in situ” de solventes de una industria farmacéutica, donde a partir de la utilización de un proceso híbrido compuesto por una unidad de pervaporación hidrofílica y una columna de destilación, se logra la separación deseada a un costo total muy por debajo del costo de reposición del solvente, cumplimentando al mismo tiempo las regulaciones legales vigentes relativas al medio ambiente. El segundo caso explora la viabilidad de un producto agrícola de muy baja calidad comercial (maíz contaminado con micotoxinas) para la producción de bioetanol de grado combustible. El estudio desarrollado abarca desde la etapa de sacarificación y fermentación de la materia prima, hasta la purificación final del bioetanol producido. A lo largo del proceso productivo global se utilizan además, procesos híbridos que incluyen membranas de pervaporación hidrofóbica para la separación del producto del medio de fermentación, e hidrofílicas para la deshidratación final del etanol. Con el objetivo de obtener procesos cuasi-óptimos, se hace amplio uso tanto del modelado conceptual de procesos como de la evaluación de la performance de los procesos, a través de experiencias a escala laboratorio. La simulación rigurosa también es empleada, aunque sólo en la etapa final del esquema de diseño. De esta manera se realizan tanto aportes metodológicos, como experimentales.