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El objetivo del presente trabajo de tesis fue realizar la síntesis de azaesteroides novedosos con la intención de estudiar la relación estructura-actividad biológica de los mismos. En la introducción general se hace una breve descripción de los resultados obtenidos por diversos autores en lo referente a la actividad biológica de aza y aminoesteroides. Se trata en particular, la actividad de ciertos 4-azaesteroides como inhibidores de la enzima 5α-reductasa, enzima responsable de la conversión de testosterona en 5α-dihidroterstosterona y el uso de estos 4-azaesteroides como tratamiento alternativo para controlar el nivel de andrógenos en pacientes con hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, calvicie y seborrea. En el capítulo I se presenta una breve reseña de los métodos de preparación de 17a-aza-D-homoesteroides y se describe la preparación de N-alquil-17a-aza-D- homoandrostanos a partir de 3β-hidroxi-5-androsten-17-ona. Se presentan las distintas etapas claves del camino sintético empleado: i) preparación de las oximas a usar como sustrato de la reacción de Beckmann; ii)reacción de Beckmann sobre las oximas empleando cloruro de p-toluensulfonilo en piridina y iii)N-alquilación de las lactamas obtenidas en la etapa ii. En el capítqu II se presenta una recopilación de los distintos métodos descriptos para la oxidación de 3-ceto-Δ4-esteroides y para la preparación de 4-azaesteroides. Se describe la síntesis de 4-azaesteroides a partir de progesterona por oxidación de la últimacon tetróxido de rutenio y se presentan los resultados encontrados al condensar el ácido 3,5-secoesteroide obtenido con amoniaco, metilamina, n-butilamina e i-propilamina. Se describe la sintesis de 4-aza-20ξ-hidroxi-5α-pregnan-3-ona y de N-metil- 4-aza-20ξ-hidroxi-5α-pregnan-3-ona obtenidos por hidrogenación catalítica de las correspondientes enamidas y se caracterizan estos últimos compuestos por acetilación y por oxidación para confirmar la presencia del hidroxiloen C-20. Se describe la preparación de un Δ1-4-azaesteroide por oxidación de 4-aza-20ξ-acetoxi-5α-pregnan- 3-ona con bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida(BSTFA) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona (DDQ) y la reducción de 4-aza-20ξ-hidroxi-5α-pregnan-3-ona con hidruro de aluminio y litio. En el capítulo III se describe la preparación de un azacardenólido y se presenta una reseña de los métodos descriptos en literatura para la preparación del anillo butirolactámico. Se presenta un primer camino sintético, que no fructificó, cuya etapa clave debía consistir en la reacción del dianíon de una amina alílica con carbonato de dietilo. Se describen los resultados obtenidos en un segundo camino que tenía como etapa clave la adición del enolato de litio del acetato de t-butilo a un 21-azido-20- cetoesteroide, camino que condujo en forma satisfactoria al azacardenólido buscado. En el capítulo IV se presenta una breve reseña de los antecedentes de literatura sobre reacciones de homologación del anillo A con producción de lactamas isómeras mediante los reordenamientos de Beckmann y de Schmidt de 3-hidroximino y 3-cetoesteroides respectivamente. Se describen los resultados obtenidos al emplear las reacciones de Beckmann y de Schmidt sobre 3-hidroximinoy 3-cetocolanoato de metilo respectivamente y las dificultades encontradas al intentar separar la mezcla de lactamas isómeras obtenida. En el capítulo V se realiza una reseña de los factores que afectan el valor del desplazamiento químico en RMN 13C y se describe brevemente la racionalización de los corrimientos de las señales en términos de efectos de sustituyente. Se presentan los espectros de RMN 13C de numerosos androstanos y pregnanos variadamente sustituídos como asi también de algunos colanoatos preparados durante la síntesis de los 3-aza y 4-aza-A-homoesteroides. Al final del capitulo se tabulan los efectos de alquilación del nitrógeno en 17a-aza-D-homoesteroides y de sustitución del hidrógeno de C-21 en pregnanos y se intenta una explicación de los corrimientos observados en términos de los efectos de sustituyente. En el capítulo VI se presenta una discusión general sobre algunos puntos no discutidos en los capítulos I a IV en lo referente a mecanismos de reacción, dificultades experimentales y estereoquímica de las reacciones empleadas. En la sección experimental se describen en detalle los procedimientos seguidos para la preparación de los productos presentados asi como las caracterizaciones estructurales mediante la aplicación de técnicas espectroscópicas.

Los “azoles” son compuestos que contienen un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros con dos o más nitrógenos. Teniendo en cuenta su interés biológico, en este trabajo se planteó la síntesis y caracterización de una serie de azoles como agentes antivirales. Se sintetizaron compuestos pertenecientes a las siguientes familias heterocíclicas: 1,2,4-triazolil-3-tionas, 1,3,4-oxadiazoles y imidazo[2,1-b]tiazoles, así como los pirrolo[2,1-b]tiazoles análogos isostéricos de imidazo[2,1-b]tiazoles, todos ellos sustituidos con un residuo glicosídico y un anillo aromático halogenado. Primeramente, se llevó a cabo la síntesis de derivados fúranósicos protegidos, donde los heterocíclicos antes mencionados se formaban mediante la funcionalización del carbono exocíclico. Este objetivo también involucró la búsqueda y optimización de condiciones de halogenación y oxidación quimioselectivas. Además, se estudió la influencia de la estereoquímica del carbohidrato sobre los rendimientos de reacción para la síntesis de los precursores. Los compuestos fueron evaluados por colegas contra virus Junín y virus Dengue, siendo los imidazo[2,1-b]tiazoles los derivados más promisorios. Posteriormente y gracias a la versatilidad de la estrategia sintética utilizada, se extendió la síntesis de imidazo[2,1-b]tiazoles que presentan variaciones en la posición relativa de los sustituyentes sobre el heterociclo. Se compararon condiciones de calentamiento térmico y por microondas, logrando con esta última minimizar tiempos de reacción. Los estudios de actividad antiviral indicaron que los derivados bromados y clorados resultaron los más activos. Para evaluar la hidrofilia en la actividad, se sintetizaron derivados análogos donde el hidrato de carbono estuviese desprotegido. Para cumplir con este objetivo se evaluaron distintos grupos protectores siendo el p-metoxibencilo aquel que permitió obtener los compuestos deseados. La evaluación antiviral de los mismos indicó que la mayor hidrofília resultaba en desmedro de la actividad.

La síntesis de diversos C-glicosilmetil isoxazoles ha sido llevada a cabo mediante adición intramolecular 5-endo-trig de radicales iminoxilo generados a partir de cetoximas alfa, beta - insaturadas. Dichos isoxazoles fueron caracterizados mediante espectroscopía 1H-RMN y 13C-RMN. La actividad de estos C-glicosilmetil isoxazoles como inhibidores de la anhidrasa carbónica también fue estudiada.

La obtención de un gran número de productos de la industria química, y especialmente del campo de la Química Fina, involucra reacciones de hidrogenación en una o más etapas. Frecuentemente resulta necesario hidrogenar selectivamente moléculas con dos o más grupos funcionales de reactividades semejantes, y más aún, hidrogenar selectivamente el grupo menos favorable termodinámicamente, como en el caso de compuestos carbonílicos insaturados. Por tanto, el diseño de catalizadores quimioselectivos para ser empleado en la reducción de estos compuestos es un tema de gran interés desde el punto de vista académico e industrial.La quimioselectividad depende de un gran número de propiedades estructurales del catalizador en cuestión. Entre ellas existe una abundante documentación experimental que demuestra que la actividad y la selectividad de las reacciones de hidrogenación dependen del tamaño de las partículas metálicas de la especie activa. Partiendo de este concepto, si se desea estudiar el efecto de alguna otra variable estructural del catalizador, será necesario asegurar que los mismos posean iguales tamaños de partícula metálica para evitar distorsiones en los resultados.El objetivo general del presente trabajo fue desarrollar un método novedoso de preparación de catalizadores de Ni soportados utilizando nanopartículas monodispersas pre-sintetizadas. Esto permitirá obtener catalizadores con un control muy preciso del tamaño de la fase activa. Estos sistemas podrán ser utilizados para estudiar la influencia de determinadas propiedades estructurales en reacciones de hidrogenación quimioselectiva, sin interferencias generadas por efecto del tamaño de las nanopartículas. La reacción test elegida fue la hidrogenación en fase líquida de acetofenona.En el marco de este trabajo ha sido posible obtener de manera reproducible nanopartículas de Ni metálico de 20 nm de diámetro, monodispersas. Las partículas fueron soportadas sobre sólidos mesoporosos (MCM-41) modificados con el fin de obtener diferente hidrofobicidad del material. Los catalizadores preparados fueron activos y altamente quimioselectivos al producto buscado, 1-fenietanol. Se encontró que un aumento en la hidrofobicidad del soporte conduce a sistemas significativamente más activos.Asimismo, se estudió el efecto de la presencia de un segundo elemento más electronegativo que el Ni (P) en contacto íntimo con este. Ha sido posible sintetizar nanopartículas monodispersas de diámetro promedio aproximadamente igual a 20 nm de una mezcla de Ni12P5 y Ni2P. Los catalizadores preparados a partir de nanopartículas de fosfuro de níquel, soportadas sobre MCM-41, fueron activos y quimioselectivos en la hidrogenación de acetofenona. Las fases de fosfuros de níquel poseen una variedad de estructuras con propiedades diferentes. Debido a la gran versatilidad de estas fases, las mismas aparecen como novedosos catalizadores potenciales para hidrogenación quimioselectivos y se justifican nuevos esfuerzos para estudiar diferentes composiciones y sustratos.

El presente trabajo se planteó con el objetivo de contribuir al desarrollo de nuevas metodologías de síntesis que reduzcan los gastos energéticos y minimicen al máximo el daño medioambiental.Todo esto encaminado a la preparación de productos de potencial interés farmacológico. Para ello se utilizó catalizadores heterogéneos y la tecnología microondas en fase sólida para abordar la realización de reacciones que necesiten tiempos de reacción largos y catálisis ácida. De esta forma se estudió la síntesis de 2H-isoquinolin-3-onas, mediante la reacción one pot entre el ácido 2-cianometilbenzoico y distintos derivados bencénicos respectivamente, 3-aminoisoquinolinas, por ciclocondensación de la cetona respectiva y distintos aminas primarias y 1H-pirrolo [2,3-c]isoquinolin-1-onas-2,5-disustituidas. Se consiguió así, reducir estos tiempos de reacción y sustituir los ácidos minerales normalmente utilizados en catálisis por catalizadores heterogéneos reutilizables y de fácil manejo. El potencial de las rutas sintéticas desarrolladas radica en que permiten acceder a una amplia variedad de productos que presentan cierta complejidad, de forma totalmente selectiva. Además, estas estrategias suponen, en general, una mejora respecto a los métodos ya existentes, debido su gran selectividad y sencillez.

En el trabajo se sintetizó nuevos compuestos heterocíclicos derivados del indol, de importancia biológica y con potencial actividad farmacológica, planteando una ruta sintética diferente a la que se utiliza en la obtención de compuestos similares. Se emplearon catalizadores heterogéneos en algunas etapas de síntesis, como alternativa eco-compatible.En ese punto se evaluó la eficacia, eficiencia y reutilización de catalizadores heterogéneos en obtención de cetonas derivadas de 3-metilindol mediante acilación de Friedel Crafts.Otros de los puntos del trabajo fueron: la obtención de nuevos compuestos bromados, a partir de 3-metil-1H-indolilcetonas, de gran importancia como intermediarios sintéticos. La obtención de nuevas ureas heterocíclicas derivadas de indol con potencial actividad farmacológica.Y el análisis estructural de los nuevos compuestos obtenidos mediante 1H-RMN y 13C-RMN.

Como objetivo general de este trabajo se estudiarán heteropolioxometalatos con estructura Keggin confinados en microesferas mesoporosas de sílice, obtenidas a partir del método sol-gel, como catalizadores en reacciones multicomponente de síntesis de compuestos heterocíclicos con potencial actividad biológica. Se propone, así, reemplazar los catalizadores líquidos convencionales por los heteropolioxometalatos, así como usar catalizadores soportados por su fácil recuperación, llevar a cabo las reacciones en ausencia de solvente, como principales variantes. Esto debe permitir obtener compuestos pertenecientes a la familia de los imidazoles tri y tetra sustituidos, a través de reacciones multicomponente.

En el presente trabajo de Tesis se sintetizaron derivados de hidratos de carbono conteniendo heteroátomos, ya sea como tioéteres o formando parte de un heterociclo nitrogenado, nitrogenado-oxigenado o nitrogenado-azufrado. La construcción de dichos derivados se abordó por dos caminos: sustitución nucleofílica y heterociclización sobre precursores adecuados, ya sea por cicloadición 1,3-dipolar o bien por heterociclización de tiosemicarbazonas. Las síntesis por desplazamiento nucleofílico se llevaron a cabo utilizando reactivos comerciales azufrados (alifáticos, aromáticos y heterociclicos) y con heterociclos azufrados bioactivos no comerciales. La cicloadición 1,3-dipolar se empleó en la síntesis de tetrazoles obtenidos a partir de niuilos de azúcares protegidos. Estos tetrazoles a su vez dieron origen a derivados oxadiazólicos de interés. Las reacciones de heterociclización de tiosemicarbazonas condujeron a la obtención de derivados heterociclicos aromáticos y no aromáticos, además de derivados piranósicos nitrogenados y nitrogenados-azufrados. Se analizaron los productos principales y secundarios de estas reacciones sobre diversos sustratos, estudiándose los efectos de la temperatura, medio y tiempo de reacción, los que permitieron efectuar algunas especulaciones mecanísticas. Los productos nuevos que resultaron de interés fueron caracterizados fisica y espectroscópicamente, efectuándose algunos estudios de modelado molecular y simulación de espectros para avalar resultados experimentales.

Los polímeros conductores han sido ampliamente utilizados en diversas aplicaciones, entre ellas su uso como herramienta analítica en la fabricación de sensores. La polianilina es uno de los polímeros conductores más utilizados, ya que presenta ventajas como su fácil y económica síntesis, adecuada estabilidad y propiedades fisicoquímicas bien definidas. En base a estas propiedades se han logrado desarrollar sensores de polianilina capaces de detectar bajas concentraciones de distintas moléculas (NADH, H2O2, glucosa, entre otras). Por otro lado, estos sensores también presentan ciertas limitaciones como la dificultad de derivatizar la polianilina para diseñar sistemas integrados en los que todos los reactivos necesarios estén unidos covalentemente a la superficie del electrodo. Otra limitación muy importante de la polianilina es el hecho de que ésta necesita de un pH ácido para experimentar cambios en su estado de oxidación, con los consiguientes cambios en conductividad y en velocidad de los procesos de transferencia electrónica (electroactividad). Esto limita el uso de sensores en base a polianilina a trabajar a pH menores que 5. Este trabajo de investigación apunta a resolver los problemas inherentes a la química de la polianilina, y de esta manera desarrollar sensores que puedan superar las limitaciones de este material, pero que a su vez aproveche las ventajas del mismo. De acuerdo con esto se logró obtener una metodología de trabajo que permitió desarrollar recubrimientos basados en polianilina que presentan electroactividad a pH 7. Esta meta fue lograda combinando la polimerización de anilina con derivados de la misma, los cuales presentan distintos grupos funcionales en su estructura. La electroactividad a pH neutro y la existencia de diversos grupos funcionales en la película generada permitió extender la aplicación analítica de estos electrodos modificados, ya que además de cubrir un gran intervalo de pH, se puede realizar una fácil modificación, incorporando diversas moléculas para el reconocimiento de analitos específicos. Gracias a las ventajas que presentan estas nuevas superficies, se logró desarrollar sensores capaces de detectar una amplia gama de sustancias: ácido ascórbico y dopamina a pH de interés biológico, trazas de distintos iones metálicos en distinto tipo de matrices acuosas; y sustancias de interés clínico-sanitario como los productos provenientes de la lisis bacteriana: LPS, ADN, BSA y fosfolípidos.

La armepavina es un alcaloide que fué aislado por vez primera en 1935, habiendo sido determinada su estructura en 1940. Este alcaloide y su derivado O-metilado fueron aislados también al plicar el método de reducción de Tomita (con sodio y amoníaco líquido) a varios alcaloides bis-bencil-isoquinolínicos. Aunque la estructura espacial absoluta de un cierto número de alcaloides bencil-isoquinolínicos ha sido ya determinada, la de la armepavina sigue siendo desconocida, a pesar de que su conocimiento sería de interés no sólo por la armepavina misma sino porque en esta forma quedaría determinada la configuración espacial absoluta de varios centros asimétricos de alcaloides bis-bencil-isoquinolínicos. Una de las posibles maneras de lograr esta determinación sería preparar un compuesto ópticamente activo a partir del cual fuera posible obtener por un lado armepavina (o n derivado cuya relación óptica con la armepavina sea conocida), y por otro un compuesto cuya configuración espacial absoluta sea conocida, y que sería por lo tanto la misma del isómero de armepavina (o su derivado) aislado. Habiéndose decidido efectuar esta determinación, en esta tesis se ha demostrado la posibilidad del método trabajando con sustancias racémicas, y con vistas a repetir posteriormente las operaciones con productos ópticamente activos. Como intermediario común se eligió la 3'-nitro-O-metil-armepavina ó 1-(3'-nitro-4'-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6,7-dimetoxi-isoquinolina, de la cual por reducción del grupo nitro, diazotación de la amina resultante y descomposición de la sal de diazonio se podría obtener O-metil-armepavina (por introducción de un hidrógeno) y laudanina (por introducción de un hidroxilo). La repetición de este proceso con compuestos ópticamente activos permitiría aislar uno de los isómeros de la O-metil-armepavina (cuya relación óptica con la armepavina es conocida), y laudanidina (nombre de los isómeros ópticos de la laudanina) cuya estructura espacial absoluta es conocida. Para la preparación del intermediario se siguió el método clásico de síntesis de los alcaloides bencil-isoquinolínicos, que emplea la ciclación de amidas de Bischler-Napieralski para formar el núcleo de la isoquinolina. Para ello fué necesario preparar ácido 3-nitro-4-metoxi-fenilacético, lo que se logró por dos caminos diferentes, auqnue uno sólo de ellos fué de valor práctico. Este ácido se condensó con la homoveratrilamina, con lo que se obtuvo la N-2(3,4-dimetoxi-fenil)etil,3-nitro-4-metoxi-fenilacetamida, que por tratamiento con pentacloruro de fósforo en cloroformo (ciclación de Bischler-Napieralski) dió la 1-(3'-nitro-4'-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-isoquinolina, como clorhidrato. Del clorhidrato anterior se liberó la base y se obtuvo su iodometilado, el cual por tratamiento con borhidruro de sodio permitió aislar la 3'-nitro-O-metil-armepavina, como iodhidrato. La reducción del grupo nitro no presentó dificultades, así como la desaminación de la base resultante, que permitió aislar la O-metil-armepavina, mientras que la introducción del hidroxilo fenólico sólo se pudo lograr por un método indirecto: descomposición del fluoborato de diazonio en ácido acético glacial e hidrólisis del éster formado por introducción de un acetoxilo. En esta forma se comprobó la posibilidad de determinar la configuración espacial absoluta de la armepavina, trabajo actualmente en vías de realización. Varios de los intermediarios de esta síntesis son productos que no figuran en la literatura y de los cuales se realizaron los microanálisis de los elementos, que dieron resultados satisfactorios. Se indican además las constantes físicas usuales de esos productos.