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El presente trabajo se planteó con el objetivo de contribuir al desarrollo de nuevas metodologías de síntesis que reduzcan los gastos energéticos y minimicen al máximo el daño medioambiental.Todo esto encaminado a la preparación de productos de potencial interés farmacológico. Para ello se utilizó catalizadores heterogéneos y la tecnología microondas en fase sólida para abordar la realización de reacciones que necesiten tiempos de reacción largos y catálisis ácida. De esta forma se estudió la síntesis de 2H-isoquinolin-3-onas, mediante la reacción one pot entre el ácido 2-cianometilbenzoico y distintos derivados bencénicos respectivamente, 3-aminoisoquinolinas, por ciclocondensación de la cetona respectiva y distintos aminas primarias y 1H-pirrolo [2,3-c]isoquinolin-1-onas-2,5-disustituidas. Se consiguió así, reducir estos tiempos de reacción y sustituir los ácidos minerales normalmente utilizados en catálisis por catalizadores heterogéneos reutilizables y de fácil manejo. El potencial de las rutas sintéticas desarrolladas radica en que permiten acceder a una amplia variedad de productos que presentan cierta complejidad, de forma totalmente selectiva. Además, estas estrategias suponen, en general, una mejora respecto a los métodos ya existentes, debido su gran selectividad y sencillez.

En el trabajo se sintetizó nuevos compuestos heterocíclicos derivados del indol, de importancia biológica y con potencial actividad farmacológica, planteando una ruta sintética diferente a la que se utiliza en la obtención de compuestos similares. Se emplearon catalizadores heterogéneos en algunas etapas de síntesis, como alternativa eco-compatible.En ese punto se evaluó la eficacia, eficiencia y reutilización de catalizadores heterogéneos en obtención de cetonas derivadas de 3-metilindol mediante acilación de Friedel Crafts.Otros de los puntos del trabajo fueron: la obtención de nuevos compuestos bromados, a partir de 3-metil-1H-indolilcetonas, de gran importancia como intermediarios sintéticos. La obtención de nuevas ureas heterocíclicas derivadas de indol con potencial actividad farmacológica.Y el análisis estructural de los nuevos compuestos obtenidos mediante 1H-RMN y 13C-RMN.

Como objetivo general de este trabajo se estudiarán heteropolioxometalatos con estructura Keggin confinados en microesferas mesoporosas de sílice, obtenidas a partir del método sol-gel, como catalizadores en reacciones multicomponente de síntesis de compuestos heterocíclicos con potencial actividad biológica. Se propone, así, reemplazar los catalizadores líquidos convencionales por los heteropolioxometalatos, así como usar catalizadores soportados por su fácil recuperación, llevar a cabo las reacciones en ausencia de solvente, como principales variantes. Esto debe permitir obtener compuestos pertenecientes a la familia de los imidazoles tri y tetra sustituidos, a través de reacciones multicomponente.

En el presente trabajo de Tesis se sintetizaron derivados de hidratos de carbono conteniendo heteroátomos, ya sea como tioéteres o formando parte de un heterociclo nitrogenado, nitrogenado-oxigenado o nitrogenado-azufrado. La construcción de dichos derivados se abordó por dos caminos: sustitución nucleofílica y heterociclización sobre precursores adecuados, ya sea por cicloadición 1,3-dipolar o bien por heterociclización de tiosemicarbazonas. Las síntesis por desplazamiento nucleofílico se llevaron a cabo utilizando reactivos comerciales azufrados (alifáticos, aromáticos y heterociclicos) y con heterociclos azufrados bioactivos no comerciales. La cicloadición 1,3-dipolar se empleó en la síntesis de tetrazoles obtenidos a partir de niuilos de azúcares protegidos. Estos tetrazoles a su vez dieron origen a derivados oxadiazólicos de interés. Las reacciones de heterociclización de tiosemicarbazonas condujeron a la obtención de derivados heterociclicos aromáticos y no aromáticos, además de derivados piranósicos nitrogenados y nitrogenados-azufrados. Se analizaron los productos principales y secundarios de estas reacciones sobre diversos sustratos, estudiándose los efectos de la temperatura, medio y tiempo de reacción, los que permitieron efectuar algunas especulaciones mecanísticas. Los productos nuevos que resultaron de interés fueron caracterizados fisica y espectroscópicamente, efectuándose algunos estudios de modelado molecular y simulación de espectros para avalar resultados experimentales.

Los polímeros conductores han sido ampliamente utilizados en diversas aplicaciones, entre ellas su uso como herramienta analítica en la fabricación de sensores. La polianilina es uno de los polímeros conductores más utilizados, ya que presenta ventajas como su fácil y económica síntesis, adecuada estabilidad y propiedades fisicoquímicas bien definidas. En base a estas propiedades se han logrado desarrollar sensores de polianilina capaces de detectar bajas concentraciones de distintas moléculas (NADH, H2O2, glucosa, entre otras). Por otro lado, estos sensores también presentan ciertas limitaciones como la dificultad de derivatizar la polianilina para diseñar sistemas integrados en los que todos los reactivos necesarios estén unidos covalentemente a la superficie del electrodo. Otra limitación muy importante de la polianilina es el hecho de que ésta necesita de un pH ácido para experimentar cambios en su estado de oxidación, con los consiguientes cambios en conductividad y en velocidad de los procesos de transferencia electrónica (electroactividad). Esto limita el uso de sensores en base a polianilina a trabajar a pH menores que 5. Este trabajo de investigación apunta a resolver los problemas inherentes a la química de la polianilina, y de esta manera desarrollar sensores que puedan superar las limitaciones de este material, pero que a su vez aproveche las ventajas del mismo. De acuerdo con esto se logró obtener una metodología de trabajo que permitió desarrollar recubrimientos basados en polianilina que presentan electroactividad a pH 7. Esta meta fue lograda combinando la polimerización de anilina con derivados de la misma, los cuales presentan distintos grupos funcionales en su estructura. La electroactividad a pH neutro y la existencia de diversos grupos funcionales en la película generada permitió extender la aplicación analítica de estos electrodos modificados, ya que además de cubrir un gran intervalo de pH, se puede realizar una fácil modificación, incorporando diversas moléculas para el reconocimiento de analitos específicos. Gracias a las ventajas que presentan estas nuevas superficies, se logró desarrollar sensores capaces de detectar una amplia gama de sustancias: ácido ascórbico y dopamina a pH de interés biológico, trazas de distintos iones metálicos en distinto tipo de matrices acuosas; y sustancias de interés clínico-sanitario como los productos provenientes de la lisis bacteriana: LPS, ADN, BSA y fosfolípidos.

La armepavina es un alcaloide que fué aislado por vez primera en 1935, habiendo sido determinada su estructura en 1940. Este alcaloide y su derivado O-metilado fueron aislados también al plicar el método de reducción de Tomita (con sodio y amoníaco líquido) a varios alcaloides bis-bencil-isoquinolínicos. Aunque la estructura espacial absoluta de un cierto número de alcaloides bencil-isoquinolínicos ha sido ya determinada, la de la armepavina sigue siendo desconocida, a pesar de que su conocimiento sería de interés no sólo por la armepavina misma sino porque en esta forma quedaría determinada la configuración espacial absoluta de varios centros asimétricos de alcaloides bis-bencil-isoquinolínicos. Una de las posibles maneras de lograr esta determinación sería preparar un compuesto ópticamente activo a partir del cual fuera posible obtener por un lado armepavina (o n derivado cuya relación óptica con la armepavina sea conocida), y por otro un compuesto cuya configuración espacial absoluta sea conocida, y que sería por lo tanto la misma del isómero de armepavina (o su derivado) aislado. Habiéndose decidido efectuar esta determinación, en esta tesis se ha demostrado la posibilidad del método trabajando con sustancias racémicas, y con vistas a repetir posteriormente las operaciones con productos ópticamente activos. Como intermediario común se eligió la 3'-nitro-O-metil-armepavina ó 1-(3'-nitro-4'-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6,7-dimetoxi-isoquinolina, de la cual por reducción del grupo nitro, diazotación de la amina resultante y descomposición de la sal de diazonio se podría obtener O-metil-armepavina (por introducción de un hidrógeno) y laudanina (por introducción de un hidroxilo). La repetición de este proceso con compuestos ópticamente activos permitiría aislar uno de los isómeros de la O-metil-armepavina (cuya relación óptica con la armepavina es conocida), y laudanidina (nombre de los isómeros ópticos de la laudanina) cuya estructura espacial absoluta es conocida. Para la preparación del intermediario se siguió el método clásico de síntesis de los alcaloides bencil-isoquinolínicos, que emplea la ciclación de amidas de Bischler-Napieralski para formar el núcleo de la isoquinolina. Para ello fué necesario preparar ácido 3-nitro-4-metoxi-fenilacético, lo que se logró por dos caminos diferentes, auqnue uno sólo de ellos fué de valor práctico. Este ácido se condensó con la homoveratrilamina, con lo que se obtuvo la N-2(3,4-dimetoxi-fenil)etil,3-nitro-4-metoxi-fenilacetamida, que por tratamiento con pentacloruro de fósforo en cloroformo (ciclación de Bischler-Napieralski) dió la 1-(3'-nitro-4'-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-isoquinolina, como clorhidrato. Del clorhidrato anterior se liberó la base y se obtuvo su iodometilado, el cual por tratamiento con borhidruro de sodio permitió aislar la 3'-nitro-O-metil-armepavina, como iodhidrato. La reducción del grupo nitro no presentó dificultades, así como la desaminación de la base resultante, que permitió aislar la O-metil-armepavina, mientras que la introducción del hidroxilo fenólico sólo se pudo lograr por un método indirecto: descomposición del fluoborato de diazonio en ácido acético glacial e hidrólisis del éster formado por introducción de un acetoxilo. En esta forma se comprobó la posibilidad de determinar la configuración espacial absoluta de la armepavina, trabajo actualmente en vías de realización. Varios de los intermediarios de esta síntesis son productos que no figuran en la literatura y de los cuales se realizaron los microanálisis de los elementos, que dieron resultados satisfactorios. Se indican además las constantes físicas usuales de esos productos.

El tema del trabajo de Tesis encomendado al Ldo. Carlos René Portal consistía en el estudio de la síntesis y propiedades de compuestos heterocíclicos. Como método de síntesis se empleó una reacción estudiada en nuestros laboratorios, por medio de la cual resultaba posible la ciclación de p-nitrofenilhidrazonas de aldehídos y cetonas aromáticas con formación de heterociclos derivados del indazol y del pirrazol. Dentro de ellos tenia especial interés el empleo de compuestos carbonílicos asimétricamente sustituidos, lo cual debía conducir a la formación de sustancias isómeras. Efectivamente, por empleo de las p-nitrofenilhidrazonas de la m-cloro, m-bromo, m-iodo, m-metil y m-metoxi acetofenonas, se obtuvieron, en todos los casos, dos indazoles isómeros que fueron separados cromatográficamente. La misma síntesis se aplicó también a diversas acetofenonas orto-sustituídas, obteniéndose de ellas los correspondientes l-(p-nitrofenil)-3-metil-indazoles 4-sustituídos. Como ejemplo de compuestos carbonílicos disustituídos se emplearon con idéntico fin, el 5-acetil-indano y la 3,4-dimetil-acetofenona. De cada uno de ellos se obtuvieron, como en el caso de las acetofenonas m-sustituídas, dos isómeros, a los que, luego de separarlos, se les eliminó el sustituyente en posición l mediante reacciones degradativas. Dos diferentes benzofenonas fueron utilizadas, dando los resultados esperados. Posteriormente, la misma reacción se aplicó a diversos compuestos heterocíclicos acilados pues ello ofrecía la posibilidad de sintetizar sistemas aromáticos novedosos. Así se obtuvieron por ciclación del 2-aceti1-dibenzofurano, 2-acetildibenzotiofeno y 4-acetil-dibenzotiofeno, el 1-(p-nitrofenil)-3-metil-benzo(b)furo(3,2-f)indazol, el l-(p-nitrofenil)-3-metil-benzo(b)furo(2,3-g)indazol, el 1-(p-nitrofenil)-3-metilbenzo(b)tieno(3,2-f)indazol y el 1-(p-nitrofenil)-3-metilbenzo(b)tieno(2,3-e)indazol respectivamente. Dos de estos compuestos fueron luego reducidos a los amino-derivados correspondientes y después, de ellos se eliminó por oxidación el resto p-aminofenilo, obteniéndose el l-H-3-metil-benzo(b)furo(3,2-f)indazol y el l-H-3-metil-benzo(b)furo(2,3-g)indazol. Durante el desarrollo de este trabajo se sintetizaron 44 sustancias no descriptas anteriormente en la literatura. Las estructuras de los compuestos obtenidos se determinaron en base a los espectros R.M.N. de los mismos, técnica que resultó de utilidad sobretodo en los casos donde las posibilidades de ciclación eran más de una. La correlación de los mencionados espectros, junto con los de otras sustancias preparadas previamente, permitió observar ciertas regularidades en los mismos, como ser el valor del desplazamiento químico de los protones aromáticos del indazol en función del sustituyente. Por otra parte, por el mismo método, se pudo establecer la falta de coplanaridad entre el resto l-p-nitrofenilo y el anillo indazólico, cuando éste está sustituído en la posición 7, relacionando además las variaciones obtenidas en los espectros con el volumen del sustituyente. La no coplanaridad en estos casos fue confirmada mediante la interpretación de los espectros ultravioleta de los l-(p-nitrofenil)-3-metil-indazoles sintetizados. Finalmente, cabe mencionar, que en la Tesis del Ldo. Carlos rené Portal, se discuten, en razón de los nuevos resultados, ciertos aspectos del mecanismo de la reacción estudiada.

El desarrollo de nuevos principios activos para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer es un tema de interés continuo debido a la agresividad y/o a la rápida resistencia a fármacos que presentan estas enfermedades. El uso de un heterociclo no natural como base nitrogenada es una de las aproximaciones usadas para obtener novedosos análogos de nucleósidos. Además, cabe destacar que la presencia de más de un anillo heterocíclico puede potenciar la actividad de los compuestos independientemente de su acción terapéutica. En el presente trabajo de tesis se sintetizaron y caracterizaron compuestos mono- y di-heterocíclicos derivados de D-ribofuranosa, donde la nucleobase consistió en heterociclos de cinco miembros, unidos por un espaciador. Para evaluar la influencia del tipo y cantidad de heteroátomos se sintetizaron 1,2,3-triazoles, 1,2,4-oxadiazoles, isoxazoles e isoxazolinas utilizando tanto reacciones de cicloadición 1,3-dipolares como de condensación intramolecular. A partir de los derivados mono-heterocíclicos, fue posible obtener derivados di-heterocíclicos por funcionalización del carbono terminal del hidrato de carbono con anillos tales como 1,2,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol o 1,2,4-triazolil-3-tiona. Con el objetivo de analizar la influencia de los grupos protectores en las posiciones dos y tres de la D-ribosa se sintetizaron compuestos con grupos isopropilidén y ciclopentilidén. Estos últimos presentaron la mayor actividad antiproliferativa. Los compuestos di-heterocíclicos así como también intermediarios y precursores fueron evaluados como agentes antitumorales contra diferentes líneas celulares humanas. El compuesto más activo presentó una CI50 de 4,5 M contra la línea celular de cáncer de colon WiDr.

La síntesis de desoxiazúcares es un tema de gran interés no sólo por ser éstos componentes de productos naturales, sino por considerarlos como herramientas para estudios relacionados con la actividad de enzimas. La bibliografía es extensa en desoxiazúcares piranósicos, que han sido utilizados para determinar la especificidad de glicosidasas y glicosiltransferasas, y por su potencial como inhibidores de esas enzimas. Los monosacáridos más comunes como glucosa, galactosa y manosa se encuentran sólo en configuración piranósica en células de mamíferos, de ahí el interés por la síntesis de desoxiazúcares en esa configuración. Sin embargo en las últimas décadas se ha encontrado que la β-D-galactofuranosa es constituyente de glicoconjugados muy importantes de la superficie de microorganismos patógenos, entre ellos Trypanosoma cruzi y Mycobacterium tuberculosis. Las enzimas responsables del metabolismo de la galactofuranosa, como las galactofuranosidasas y las galactofuranosiltransferasas son un buen blanco para el diseño de inhibidores que afectarian la viabilidad de los microorganismos sin afectar al mamífero infectado que no tiene glicoconjugados con galactofuranosa. En este trabajo de tesis de doctorado se han sintetizado por primera vez β-D-galactofuranósidos desoxigenados en las posiciones 2, 3 ó 6, y se ha utilizado como compuesto de partida a la D-galactono-1,4-lactona, que es un producto comercial, buen precursor del anillo furanósico y da lugar a sustituciones selectivas. Se han caracterizado los desoxiazúcares y sus precursores y se han utilizado los β-D-glicósidos para investigar su capacidad de actuar como sustratos de una exo β-D-galactofuranosidasa de Penicillium fellutanum. Esta enzima es un buen modelo pues es secretada al medio por un microorganismo no patógeno, y la producción y purificación de la enzima se han optimizado en nuestro laboratorio. Se ha determinado en este trabajo de tesis que ninguno de los derivados desoxigenados es sustrato de la enzima, o sea que los hidroxilos de C-2, C-3 y C-6 de la D-galactofuranosa son importantes para la interacción con el sitio activo.

Se han estudiado diversas vías potenciales de preparación de las diamidas disimétricas del ácido orto-ftálico. El primer intento realizado en este sentido fue la fusión de los ácidos ftalámicos con aminas. En ciertas circunstancias los resultados fueron los esperados pero debido a restricciones estructurales esta técnica no es de aplicación general a todos los casos y por ello se exploraron otras vías posibles. Aplicando este método se prepararon la N-(p-tolil)-N'-bencil-ftalamida y la N-bencil-N'-fenil-ftalamida. El segundo intento realizado con el mismo propósito fue el tratamiento de los ésteres metílicos de los ácidos ftalámicos con los derivados sodados de las aminas a introducir en el segundo grupo amidógeno. Esta reacción puede considerarse, en principio, aplicable a la síntesis de ftalamidas N,N' sustituidas; mediante ella se prepararon la N,N'-bis(ptolil)-ftalamida, la N,N'-difenil—ftalamida y la N-(p-tolil)-N‘-fenil-ftalamida, a partir de los dos ésteres posibles. La secuencia de reacciones que cumple con el propósito perseguido en este trabajo es la que emplea las isoimidas como intermediarios. El reemplazo en su obtención del cloruro de acetilo y posterior tratamiento con hidróxido de potasio, por el anhídrido trifluoracético en presencia de trietilamina, mejoró aun más las condiciones de síntesis de las diamidas de estructura disimétrica deseadas. Aplicando este método se prepararon los siguientes compuestos: N-fenil-ftalamida, N-metil—N'-fenil-ftalamida, N-etil-N'-fenil-ftalamida, N-(n-propil)-N'-fenil-ftalamida, N-(n-butil)-N'-fenil-ftalamida, N-isopropil-N'-fenil-ftalamida, N-terbutil-N'-fenil-ftalamida, N-ciclohexil-N'-fenil-ftalamida, N-bencil-N'-fenil-ftalamida, N,N'-difenil-ftalamida, N-(o-tolil)-N'-fenil-ftalamida, N-(m-tolil)-N'-fenil-ftalamida, N-(p-tolil)-N'-fenil-ftalamida, N-(o-hidroxifenil)-N'-fenil-ftalamida, N-(m-hidroxifenil)-N'-fenil- ftalamida, N-(p-hidroxifenil)-N'-fenil-ftalamida, N,N'-dimetil-N’-fenil-ftalamida, N,N-dietil-N'-fenil-ftalamida, N,N'-dibencil-N'-fenil-ftalamida y N-piperidín-N'-fenil-ftalamida, que son especies químicas nuevas. Se realizaron también los espectros infrarrojo y ultravioleta de estas sustancias; utilizándose los primeros en relación con la identificación de los productos de síntesis y pureza de los mismos. Los espectros ultravioleta tuvieron menor interés porque no se observó en ellos ninguna correlación estructural con los compuestos.