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El autismo es un desorden del desarrollo neural caracterizado por impedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y la presencia de comportamientos estereotipados o repetitivos. Estos síntomas típicamente aparecen durante los primeros años de vida, y pueden afectar hasta a 1 en 38 niños, con una incidencia entre tres y cuatro veces mayor en varones que en mujeres. Actualmente no se conoce una única causa del desorden, sino que se proponen múltiples agentes etiológicos. Estudios postmortem realizados en humanos han establecido un nexo entre autismo y neuroinflamación. El objetivo general de esta tesis fue dilucidar el rol de la respuesta inflamatoria del sistema nervioso central, particularmente la activación glial, en el desarrollo del autismo. Para ello utilizamos el modelo de administración prenatal de Ácido Valproico (VPA) en ratón. Encontramos que la exposición al VPA produce una disminución en la sociabilidad de los ratones macho adultos, pero no así de los ratones hembra. Además, las hembras VPA presentan micro y astrogliosis en el cerebelo, y una respuesta inflamatoria periférica exacerbada ante la administración de un estímulo inflamatorio. Sin embargo, dichas alteraciones no se encuentran presentes en los machos. Dado que los síntomas del autismo aparecen de manera temprana durante la infancia, caracterizamos el estado inflamatorio periférico y central en el período postnatal y evidenciamos signos de alteraciones gliales tempranas en cerebelo e hipocampo entre el día postnatal (P) 21 y P35. Con el fin de evaluar el efecto directo de la inflamación postnatal en los niveles de sociabilidad de los animales, administramos un estímulo inflamatorio a lo largo de dicho período crítico. Observamos que la inflamación postnatal afecta diferencialmente la interacción social en los ratones VPA, dependiendo del sexo de los mismos. Mientras las hembras ven reducidos sus niveles de sociabilidad, los machos restauran sus niveles normales. Al estudiar los mecanismos moleculares mediante los cuales se encuentra actuando el VPA, encontramos una disminución en los niveles de acetilación de histonas en el cerebelo de animales P14. Dado que este fenómeno precede al período postnatal crítico, sugerimos que las alteraciones neuroinflamatorias observadas en el modelo podrían estar siendo guiadas por un mecanismo epigenético. Los resultados aquí presentados evidencian efectos sexo-específicos del VPA sobre la sociabilidad y el estado inflamatorio de los animales, tanto central como periférico. Además, se demuestran efectos diferenciales de la inflamación postnatal sobre los comportamientos sociales de machos y hembras. Dado que la mayor parte de la investigación en modelos animales de autismo ha sido desarrollada en animales macho, consideramos que este trabajo puede ayudar en la comprensión de los síntomas particulares observados en las niñas autistas, y adicionalmente aportar evidencias sobre posibles mecanismos de resiliencia dentro de la población femenina.

Se encaró en este trabajo el estudio de las alteraciones agudas radioinducidas en la microvasculatura de la piel de la rata neonata. Las finalidades de este trabajo han sido: a)Establecer parámetros histométricos y esterelógicos que permitieran evaluar cuantitativamente los cambios vasculares para correlacionarlos numéricamente con las dosis de radiación aplicadas y el tiempo post-irradiación. b)Analizar la influencia de las alteraciones vasculares en el daño total producido en la piel por irradiación, teniendo en cuenta que en el modelo experimental seleccionado se habían caracterizado previamente las variaciones morfológicas y metabólicas de la epidermis. Se adaptó la técnica de inyección intravascular de peroxidasa que permite la visualización de todos los vasos funcionantes, incluyendo los capilares, en cortes gruesos de tejido, y se establecieron parámetros morfológicos que caracterizan el patrón vascular. Asimismo, dado que parte de la peroxidasa inyectada permea el endotelio, pasa al tejido conectivo perivascular y es fagocitada por macrófagos, fue posible obtener información sobre cambios radioinducidos en la permeabilidad capilar a partir del contaje directo de células macrofágicas peroxidasa positivas y de la evaluación microfotométrica de la peroxidasa presente en el tejido conectivo revelada histoquímicamente. El hecho de que el producto final de la reacción histoquímica para detección de la peroxidasa es electrónicamente denso permitió el estudio a nivel ultraestructural del material irradiado. Se irradió localmente la mejilla de la rata neonata con 8, 15,60 ó 120 Gy de Rayos X y se realizó la inyección intravascular de peroxidasa 3 horas, 1 día, 3 días y 6 días después de la exposición. El estudio morfométrico reveló que el patrón vascular normal sufre alteraciones en función de la dosis y el tiempo post-irradiación con un aumento de la frecuencia de los calibres vasculares mayores a expensas de los menores, un aumento del volumen vascular y una disminución de la longitud vascular. La vasodilatación asociada a una disminución en la longitud vascular redunda en una telangiectasia temprana no descripta en otros modelos de irradiación experimental de piel. La permeabilidad capilar inferida del contaje de células macrofágicas peroxidasa-positivas y la evaluación microfotométrica de la peroxidasa presente en el tejido conectivo perivascular sufrió un aumento progresivo con el tiempo post-irradiación. La presencia de telangiectasias tan tempranas asociadas a este aumento de permeabilidad sugiere que se instala en este modelo una rémora circulatoria que alteraría cualitativamente la nutrición del tejido irrigado. La exactitud con que el área afectada por la irradiación coincide con la zona expuesta al haz de Rayos X y el daño endotelial a nivel ultraestructural sugeriría que, en este modelo, predomina un mecanismo de daño directo a la pared vascular. El daño vascular sería así la lesión previa que induciría una hipoxia parcial de la epidermis cuyas células experimentarían consecutivamente las alteraciones morfológicas y metabólicas previamente estudiadas que conducen a la acantosis, hiperqueratosis y posterior necrobiosis.