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Ratones transgénicos (knock-in, KI) con mutaciones del canal de calcio P/Q fueron utilizados como modelos murinos de Migraña Hemipléjica Familiar tipo I. Se estudiaron mediante técnicas de patch-clamp (whole cell) las corrientes de calcio presinápticas (IpCa) en los terminales nerviosos gigantes del caliz de Held y las corrientes postsinápticas en las neuronas que este inerva. En los KI S218L se observo la activación de las IpCa hacia potenciales más hiperpolarizados y una reducción de la amplitud de la corriente de calcio siendo esto ultimo dependiente de la duración de la repolarizacion del potencial de acción. A pesar de la reducción de las IpCa las corrientes postsinápticas evocadas están incrementadas así como la frecuencia pero no la amplitud de las espontaneas indicando la existencia de un ingreso continuo de calcio al terminal presinápticos, posible generador de cambios en la maquinaria de liberación responsable de la ganancia de función observada. La droga antiepiléptica pregabalina estudiada sobre ratones normales mostró ser efectiva en disminuir la liberación evocada a través de la reducción de la amplitud de las IpCa y de la remoción de su inactivación. La mayor tasa de inactivación observada en el KI R192Q fue absolutamente removida por la pregabalina.

En un trabajo anterior Parodi (1) determinó el fósforo inorgánioo y orgánico presente en el liquido alantoideo de huevoe de gallina embrionados, inoculados con virus de influenze tipo A y encontró un descenso significativo de le fosfocreatina y del fósforo total. El presente trabajo continua esos estudios determinando fósforo inorgánico de fosfocreatia, ATP y ácido soluble total, en músculo de ratones blancos inoculadoe con virus de influenza, cepa Formosa. Materiales y Métodos. Animales: Se usaron ratones blancos adultos. Un lote se inoculó ip. con 0,2 m1 de líquido alantoideo normal y otro con 0.2 m1 de líquido alantoideo infectado con virus de influenza, cepa Formosa, cuyo título hemoaglutinante era 1:1280¡ un tercer lote se inoculó con 0.2 ml de una mezcle de virus y antisuero totalmente neutralizada segun pruebes de infectividad en embriones. Estos animales se sacrificaron a las 24, 48 y 72 hs. luego de la inoculación anestesiándolos oon pentotal y sumergiéndolos luego en una mezcla de nieve carbónica-éter. Mientras estaban congelados se les extrajo músculo que se pesó en una balanza de torsión y luego se trató con Cl3CCOOH Al 5% en Frío. Se filtró por un tubo de Barber y sobre este liquido libre de proteÍnas se hicieron lee siguientes determinaciones de fósforo. Determinación del fósforo: a) Fósforo inorgánico: Se llevó a cabo según el método de Lowry y Lopez (2) b) Fósforo de fosfocreatina: se dejó el filtrado libre de proteínas durante l bora a temperatura ambiente y sobre una parte alícuota se determinó fósforo según el método de Fiske-Subbarow (3). c) Fósforo de ATP: igual que el anterior pero se hizo previamente una hidrólisis de 10 minutos a 100°C en HCl 1N. d)Fósforo ácido soluble total: igual que el anterior pero ee hidrolizó 3 hs. a 100°C en ClH 1N. Determinación del glucógeno muscular: Se trató un trozo de músculo de ratones obtenidos como anteriormente con KOH al 30% en caliente, luego se precipitó glucógeno con l,l volumen de alcohol absoluto, se determinó y luego se hidrolizó en medio ácido. Se determinó glucosa según el método de Valverde (4). Obtención del antisuero específico: Se inoculó un conejo adulto por vía intramuscular con 0,5 mL de líquido alantoideo infectado con virus de influenzc más 1 m1 de adjuvante de Freund. Se lo sangró por punción cardíaca a los 15 dias y se obtuvo el suero. Determinación de infectividad en músculo: Se tomó una porción del músculo de le pata de ratones inoculados con virus de influenza, se maceró con caldo con antibiótico. (penicilina y estreptomicina), se centrifugó y se usó el sobrenadante. Este se inoculó en diluciones 10^-1, 10^-2, 10^-3, 10.^-4, 10^-5 en cavidad alantoidea de embriones de pollo de 11 días de incubación. Los embriones se mantuvieron 24 hores a 37°C y luego se mataron por frío y se extrajo liquido alantoides, con el que se realizó una reacción de hemoaglutinación. Resultados: En la Tabla I se presentan los promedios,las desviaciones standard, y los valoren de t (para el ensayo t) para las determinaciones de ésteres fosforados. *Ver tabla en tesis* A las 24, 48 y 72 horas de la inoculación se observa un descenso significativo de la fosfocreatina, ATP y fósforo total. Esto no ocurre en los animales controles. Los valores de glucógeno muscular se dan en la Tabla II. *Ver tabla en tesis* No se observan variaciones en el contenido del glucógeno muscular de los ratones infectados. Los extractos de músculo de los ratones infectados con virus que fueron inoculados en embriones de pollo no demostraron poseer ninguna actividad infecciosa. Discución El virus de influenza provoca cambios metabólicos en los huespedes en los cuales desarrolla. En huevoss de gallina embrionadas se han encontrado variaciones en el volumen del líquido alantoideo, de su pH, del peso de la membrana corioalantoidea y de la glicólisis anaerobia de la membrana corioalantoidea. Unade las alteraciones más importantes es la detención de su desarrollo, fenómeno que se ha relacionado con el metabolismo del fósforo y sus ésteres, eapecialmente de la fosfocreatina y del ATP. Pappalardo (6) encuentra un aumento en 1a cantidad total de creatinina y creatina en el líquido alantoideo de embriones infectados. Parodi observa una notable disminución de la rostecreatina en los embriones infectados que comienza a las 4 hs., se acentúa a las 7 hs. y vuelve a sun valores normales a las 24 hs. luego de la inoculación. Tambien observa un descenso del fósforo inorgánico y del fósforo ácido soluble total. En este trabajo se trató de observar si existían alteraciones similares en ratones infectados intraperitonealmente con el virus de influenza. Se ha encontrado un descenso significativo del fósforo proveniente de la fosfocreatina y del ATP,así comodel fósforo ácido soluble total. Los valores hallados en ratones inoculados con liquido alantoideo no infectado no muestran variaciones con respecto a los normales, salvo en un caso (a las 48 hs. el fósforo del ATP aumenta) al cual no lo atribuimos significado. Las determinacionos de virus infeccioso en el músculo del animal infectado han dado resultado negativo; tampoco co ha encontrado variación en los valores del glucógeno muscular aunque éstos oscilan, en todos los casos, dentro de limites muy amplios. Siendo la fosfocreatina la fuente de fosfatos para la resíntesis del ATP una disminución en los valoren de ambos hace pensar en la inhibición del proceso de síntesis de la primera que se reflejaría también en los valores del segundo. Un efecto análogo se encuentra en los músculos "envenenados" con iodoacetato en los cuales desaparece la fosfocreatina, aunque se encuentra un aumento del fósforo inorgánico y de la creatina. Este efecto se atribuyo a la inhibición de la gliceraldehido-3 fosfato deshidrogenasa y al bloque de la resíntesis del ATP a partir del ATP. Dado que en el músculo no se encuentra virus infecciosos se puede pensar que éste ejerce una acción tóxica que se manifiesta de esta manera. Dicha acción podría deberse a la partícula en si o bien a alguna subunidad derivada de ella. Es conocida la toxicidad que tiene el virus de influenza. Hasta hace poco se pensaba que dicha toxicidad se debia a 1a partícula completa, pero en un reciente trabajo Kato y Okada han desintogrado el virus por ultrasonido y han encontrado que a pesar de la perdida de infectividad, la toxicidad no disminuye y en algunos casos aumenta. Sugieren que la acción tóxica se debería a una proteina o lipoproteína fuertemente adherida a la hemoaglutinina, aunque parte de ella permanece unida al antígeno. Una observación semejante de acción tóxica quo provoca un descenso de la fosfocreatina es el hallado por Pinchot y Blocv al inocular toxina diftérica en ratas por vía subcutánea. De todas maneras, las experiencias anteriores indican que la noción tóxica es neutralizada por el antisuero específico. En cambio en este trabajo no se consiguió neutralizar el descenso del fósforo por la inyección simultánea del virus y del antisuero neutralizente, salvo en el caso del fósforo total. Esto podria explicarse si el descenso del fósforo se debiera a subunidades derivadas de la partícula viral y contra las cuales no hubiera anticuerpos en el conejo, a pesar de que el virus se descompone en unidades menores al infectar las células o tejidos. Por otra parte se debe tener en cuente uns posible acción debida al interferon. Se sabe que las células normales a las cuales se les agrega interferon aumentan su consumo de 02 así como su producción de ac. láctico, pero el proceso de glicólisis queda desconectado de la producción de ATP, pensándose que la falta de este último es un factor importante en la acción del interferon frente a los virus, dado que ellos precisan del ATP para sus procesos sintéticos. Podemos pensar entonces que nuestros descensos del ATP y fosfocreatina pueden ser causados por la acción del interferon que fabricaría el animal el ser inoculado o por su presencia en el líquido alantoideo infectante. Conclusiones: 1.- Se hicieron determinaciones del fósforo inorgánico, del de fosfocreatina, ATP y ácido soluble total en ratones blancos inoculados con virus de influenza y en controles inoculados con líquido alantoideo normal. 2.- Se observó un descenso significativo en la fosfocreatina, ATP y fósforo total. 3.- Se discuten los resultados obtenidos y se propone su interpretación.

Se evidenció que a partir de la activación nuclear hepática del tetracloruro de carbono (CCl4) se forman radicales libres triclorometilo (*CCl3). Los radicales *CC13 y los CCl3O2* derivados de la reacción de los primeros con el oxígeno, promueven reacciones de adición y de abstracción de H desde los lípidos nucleares. Las reacciones de adición son más intensas con los *CCl3 ; mientras que las de abstracción de H son promovidas más fuertemente por los CCl302*. Los *CCl3 se adicionan preferentemente a los ácidos grasos poliinsaturados de los fosfolípidos (PUFA) de la membrana perinuclear. Los CCl3O2* y los *CCl3 abstraen hidrógenos de los PUFA (especialmente ac. araquidónico) e inician procesos de peroxidación de lípidos de la membrana perinuclear que conducen a la formación de aldehídos reactivos (ej. malondialdehído). También abstraen H del colesterol de la membrana perinuclear formando productos de oxidación y cetoderivados del mismo. Por estudio comparativo en dos cepas de ratas con distinta susceptibdidad a sufrir cáncer hepático por efecto del CCl4, se deduce que la intensidad de producción de los radicales *CCl3 en las cercanías del ADN y la unión covalente de los mismos a fosfolípidos específicos, colesterol y ésteres de colesterol podrían tener relación con la susceptibilidad a sufiir los efectos carcinogénicos ejercidos por el CCl4. En resumen: Los resultados evidencian que durante la biotransformación nuclear hepática del CCl4 se forman radicales libres *CCl3 y CCl302*. Dichos radicales interactúan con los lípidos de la membrana perinuclear y generan productos potencialmente capaces de reaccionar o regular la función del ADN y/o las proteínas nucleares, con consecuencias potencialmente graves a nivel celular.

El objetivo del presente trabajo fue analizar los efectos de la quimioterapia sobre la cavidad bucal en pacientes con diagnóstico de carcinoma de colon y mama a través de evaluaciones sialoquímicas e índices de salud bucal en etapas inicial, intermedia y final. El tratamiento con 5-FU+LV disminuyó el flujo basal y estimulado y el pH, con incremento de Na+, K+ y urea basal en etapa intermedia. Los índices de salud bucal se deterioraron en etapa intermedia revirtiendo en etapa final, salvo la profundidad de sondaje, que se mantuvo al finalizar el tratamiento. El tratamiento de carcinoma de mama no alteró el flujo basal. Con AC disminuyó la secreción estimulada recuperándose al finalizar. El tratamiento con AC y FAC acidificó la saliva basal e incrementó el Cl- ; DD sólo disminuyó la concentración de PO4-3. La respuesta inflamatoria aumentó en los diferentes esquemas; sólo revirtió en AC. La profundidad de sondaje mostró efectos similares al grupo tratado con 5-FU+LV. En ratas, se evaluó el efecto de 5-FU + LV sobre parámetros sistémicos y glandulares en a) ratas C b) ratas con AA c) ratas tratadas con 5-FU d) ratas tratadas con 5-FU + LV. Los tres grupos disminuyeron el peso corporal con relación a C; la disminución del peso glandular fue mayor en 5-FU+LV que en dieta apareada al igual que el flujo salival estimulado y la concentración de Ca+2y PO4-3. El tratamiento con citostáticos alteró: índices hematológicos, consumo de glucógeno y la respuesta secretoria.

Numerosas patologías hepáticas poseen un componente oxidativo como parte de su mecanismo de daño tisular. El estrés oxidativo eleva los niveles citosólicos de Ca2+ y puede, potencialmente, activar una serie de eventos de señalización induciendo cambios morfológicos y funcionales que conducen, en última instancia, a la muerte celular. La comprensión de estos procesos es de suma importancia, ya que puede promover el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas con capacidad para prevenir, o mejor aún, revertir los daños al tejido hepático inducidos por estrés oxidativo. En este trabajo de tesis, se demostró la participación de proteína quinasa C (PKC) dependiente de Ca2+ en la disfunción biliar, y en la desorganización del citoesqueleto de actina y de las uniones estrechas, inducidos por el pro-oxidante modelo tert-butil hidroperóxido (tBOOH), utilizando el modelo de duplas aisladas de hepatocitos de rata. tBOOH (100 μM, 15 min) elevó los niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS), indicado por el aumento en la lipoperoxidación (+186%, p < 0,05) y la producción ROS-dependiente de 2´,7´-diclorofluoresceína (+36%, p < 0,05). A su vez, generó un aumento en la concentración citosólica de Ca2+ (+100%, p < 0,05), y estimuló la translocación a membrana de la isoforma dependiente de Ca2+ de PKC PKCα como parámetro de su activación (+79%, p < 0,05). También, se observó una reducción en el número de duplas capaces de acumular y de retener (aprox. -50% en ambos parámetros, p < 0,05) en su vacuola canalicular el análogo fluorescente de sal biliar colil-lisil fluoresceína (CLF). Estos eventos se acompañaron de internalización de la bomba exportadora de sales biliares Bsep, redistribución de la proteína asociada a uniones estrechas ZO-1, desorganización de F-actina y formación de protrusiones de membrana (+285%, p < 0,01), este último un marcador precoz del daño estructural al citoesqueleto. Todos estos eventos fueron completamente prevenidos por el quelante de Ca2+ intracelular BAPTA/AM (20 μM), los inhibidores panespecíficos de PKC H7 (100 μM) y SP (10 μM), el inhibidor de isoformas de PKC dependientes de Ca2+ Gö6976 (2 μM) y el activador de PKA DB-AMPc (500 μM); PKA frecuentemente contrarregula los efectos de PKC. Por otro lado, una dosis mayor de tBOOH (500 μM, 15 min) indujo despolarización mitocondrial (aprox. +80%, p < 0,01), fenómeno asociado a la apertura de poros de transición de permeabilidad (PTPM), y aumento en la producción de ROS de origen mitocondrial (+1000% en los niveles de lipoperoxidación, p < 0,01). Estos eventos fueron prevenidos (aprox. –30%, p < 0,05) por el quelante de Ca2+ intracelular BAPTA/AM (50 μM), por los inhibidores de CaM W7 (100 μM) o trifluoperazina (TFP, 10 μM) y por el inhibidor de CaMKII KN-62 (10 μM); el nivel de prevención alcanzado fue similar al obtenido con el bloqueante de PTPM CsA (5 μM), indicando que la exacerbación del daño hepatocelular oxidativo, vía formación de PTPM, se encuentra mediada por la vía citosólica de señalización Ca2+-CaM-CaMKII. En conclusión, estos resultados indican que los ROS pueden ejercer efectos deletéreos en el hepatocito activando cascadas de transducción de señal, y no sólo actuando como efectores directos del daño oxidativo

Luego de las lesiones de la médula espinal los pacientes experimentan déficits cognitivos relacionados con funciones hipocampales. En este sentido, el objetivo general de esta Tesis es estudiar las bases neurobiológicas responsables de dichos déficits. Para cumplirlo desarrollamos un modelo de lesión espinal parcial por compresión en ratas y ratones que permite evaluar el estado cognitivo de los animales lesionados, ya que estos tienen la misma actividad locomotora que los animales Sham pero severos problemas en la coordinación de sus pasos. Los resultados demostraron que luego de 60 días de la injuria espinal los animales presentaron déficits en la memoria de reconocimiento y en la memoria de trabajo espacial. Estos déficits coinciden con una disminución del número de neuronas del hileo, de CA1 y de la capa granular. También se observó una disminución de la neurogénesis tanto en la etapa aguda como en la crónica. En la fase aguda encontramos una disminución del número de progenitoras neurales amplificadas (ANP) mientras que en la etapa crónica se observó una disminución de la taza de proliferación de las células madres neurales (RGL) y de los ANP. Las alteraciones neuronales observadas en la etapa crónica coincidieron con alteraciones en la respuesta de las poblaciones de células gliales. De hecho en la etapa crónica, aumentó el número de astrocitos reactivos en ratas y ratones. Además, se produjo en ratas un incremento de las células microgliales activas, aumentando la expresión del ARNm de TNFα e IL-1β y disminuyendo el porcentaje de células microgliales del fenotipo M2 (anti-inflamatorio). En la etapa aguda, si bien el número de astrocitos reactivos y células de la microglía aumentaron, no se incrementaron los niveles del ARNm para TNFα e IL-1β. Con respecto a los mecanismos por los cuales la lesión espinal genera estas alteraciones hipocampales exploramos el rol de los glucocorticoides (GC) y de la degeneración transneuronal de los axones seccionados. En cuanto a los GC describimos que los animales sólo tuvieron altos niveles plasmáticos en la etapa aguda alcanzando valores similares a animales intactos en la etapa crónica. Mediante dos abordajes experimentales diferentes se bloqueó la acción de los GC en la etapa aguda y se estudió en la etapa crónica el proceso de neurogénesis y el desempeño cognitivo. Los resultados mostraron que la neurogénesis fue parcialmente restaurada, sin embargo los déficits cognitivos persistieron. Por otro lado, realizamos una hemisección de la médula espinal mediante la cual sólo los haces del funículo ventrolateral, que en su mayoría decusan, fueron dañados y medimos la neurogénesis 60 días después en el hipocampo ipsilateral y contralateral a la lesión. Observamos que la neurogénesis del lado contralateral a la lesión disminuyó con respecto al lado ipsilateral, involucrando a la degeneración transneuronal en esta disminución. El desarrollo de este trabajo sugiere que las alteraciones hipocampales descriptas en las neuronas maduras, en la neurogénesis y en el ambiente glial podrían explicar los déficits cognitivos observados en los roedores y en los pacientes. Los resultados sugieren que la lesión espinal podría generar un ambiente inflamatorio en la etapa crónica que conduzca eventualmente a la neurodegeneración hipocampal. Con respecto a los mecanismos subyacentes comenzamos estudiando la disminución de la neurogénesis y demostramos que los GC generados en la etapa aguda en parte fueron responsables de la disminución del proceso en la etapa crónica. También observamos que otro factor involucrado en la disminución de la neurogénesis en la etapa crónica fue la degeneración transneuronal. Este trabajo es pionero en el estudio de la encefalopatía luego de la lesión espinal y abre nuevas perspectivas que permiten la comprensión integral de la fisiopatología del paciente con lesión medular.

En el presente trabajo estudiamos el efecto del estrés prenatal (EP) en la respuesta neuroinmune en animales adultos. Observamos que machos y hembras respondieron diferente ante el EP, tanto a nivel inmunológico como comportamental. Los machos presentan una mayor respuesta inmune innata en relación a una mayor secreción de IFN-γ. Las hembras presentan algunos trastornos conductuales asociados posiblemente a una disminución de BDNF así como también a un aumento central y periférico de IL-4 y a una disminución periférica de IFN-γ. Ante nuevas situaciones de estrés en la adultez observamos que, las hembras EP tienen una respuesta inmune desmejorada ante situaciones de estrés agudo y un peor desempeño en aquellas pruebas que evalúan la memoria espacial al ser expuestas a estrés crónico. Las alteraciones inmunológicas podrían estar relacionadas con una disminución del balance Th1/Th2 y un mayor efecto inhibitorio de los glucocorticoides. Los trastornos conductuales podrían estar asociados a una disminución del BNDF y a un aumento de los receptores a GC en hipocampo inducidos por EP. Los machos EP expuestos a estrés en la adultez presentan un aumento en la respuesta inmune innata que estaría relacionado con un aumento en los niveles de IFN-γ. Sin embargo, tienen una disminución en la inmunidad adaptativa, que al igual que las hembras, tendría relación con el mayor efecto inhibitorio ejercido por la corticosterona. Por otro lado, en los machos tanto controles como EP, la exposición a estrés agudo o crónico no indujo alteraciones importantes en las pruebas comportamentales realizadas. Los resultados encontrados nos permiten concluir que el estrés materno induce cambios neuroinmunes en las crías que se pondrían especialmente en evidencia cuando estos individuos deben enfrentarse a nuevas situaciones de estrés en la adultez, siendo las hembras más sensibles que los machos. Además, hallamos que los cambios inducidos por exposición a EP se dan paralelamente en el hipocampo y en las células del sistema inmune. Podría entonces sugerirse que estas células pueden ser indicadores periféricos de una mayor susceptibilidad a padecer trastornos al ser expuestos a nuevas situaciones de estrés en la adultez.

El objetivo general del presente trabajo de tesis doctoral fue determinar las alteraciones oculares que pudieran asociar a los niveles de contaminación aérea de la ciudad de La Plata y Ensenada, a través de la concentración del material particulado. Frente a este objetivo es que se intentaron investigar dos hipótesis generales. Una que postula que dos poblaciones humanas expuestas a diferentes calidades de aire, presentaran cambios significativos en distintos parámetros oculares, debido a que la superficie anterior del ojo se encuentra expuesta directamente a los contaminantes aéreos y que los mismos pueden generar una pérdida de la estabilidad de la película lagrimal, lo que podría traducirse en diferentes afecciones de las estructuras del segmento externo. Y otra, que considera que las distintas calidades de aire, se asocian con distintos alteraciones oculares detectables en poblaciones humanas. Con estas premisas, se diseñó un estudio comparativo entre dos zonas, una urbana y otra inmersa en un área industrial, en donde se encuentra uno de los polos petroquímicos más importantes del país. Estas zonas fueron definidas en base a las características socio-culturales, económicas, de desarrollo urbano, etc. y según sus valores de material particulado (MP), hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAPs), y los compuestos orgánicos volátiles (COVs), a los que se les suma los efectos adversos en la función respiratoria y carcinogénicos en los habitantes, los cuales han sido valorados al menos hace 10 años por el grupo de trabajo. En este marco, se cuantificaron los niveles de material particulado durante el periodo en el que se determinaron diferentes parámetros del segmento anterior del ojo y de la película lagrimal, así como también la composición proteínica y lipídica de la misma. Durante el diseño también se consideró encontrar posibles asociaciones con parámetros sistémicos, previamente asociados al material particulado. Con este objetivo se realizaron encuestas sobre características de la vivienda de los voluntarios y de antecedentes de salud, así como también se realizaron estudios espirométricos y sanguíneos, los cuales fueron tenidos en cuenta como datos complementarios del estudio.

Objetivos generales: Investigar las alteraciones óseas que se desarrollan en un modelo murino de diabetes leve. Investigar el efecto de los AGEs sobre células progenitoras de médula ósea (CPMO) en cultivo, así como el rol del alendronato sobre dichos efectos. Objetivos específicos: 1. Analizar el efecto de AGEs y alendronato sobre la diferenciación de CPMO al fenotipo osteoblástico, adipogénico y condrogénico en cultivo. 2. Investigar la capacidad de diferenciación osteogénica, adipogénica y condrogénica de CPMO provenientes de ratas controles o diabéticas, tratadas o no con alendronato (efecto ex-vivo del alendronato sobre CPMO). 3. Investigar el efecto del tratamiento in vivo con alendronato sobre las alteraciones asociadas con la diabetes, en la microarquitectura de huesos largos.

El autismo es un desorden severo del desarrollo neural que se encuentra principalmente caracterizado por un impedimento sostenido en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y por patrones de comportamiento estereotipados o restrictivos. Existen cada vez más evidencias clínicas y experimentales que relacionan alteraciones en el sistema inmune con la patogénesis del desorden de espectro autista (DEA). Los individuos autistas muestran en diversas etapas de su desarrollo signos de neuroinflamación, respuestas inflamatorias alteradas y anormalidades inmunes. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar el rol que juega la respuesta inflamatoria/glial del sistema nervioso central en la manifestación de comportamientos relacionados con el autismo. A tal fin utilizamos ratones expuestos en la preñez a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA600), los cuales muestran deficiencias en la interacción social y han sido propuestos como un posible modelo de autismo. En este trabajo no sólo confirmamos el fenotipo en una filial 1 (F1) de dos cepas endocriadas de ratón, sino que extendimos el análisis conductual describiendo que los animales expuestos a VPA muestran niveles aumentados de comportamientos relacionados con la ansiedad. Evaluamos en estos animales la respuesta periférica y central a un estímulo inflamatorio, así como el estado basal de activación glial. Evidenciamos signos de activación glial crónica tanto en el hipocampo como en el cerebelo de los animales VPA600, así como una respuesta exacerbada al ser expuestos a un estímulo inflamatorio periférico (lipopolisacárido intraperitoneal, LPS): los animales VPA600 muestran niveles más altos de corticosterona en sangre y un aumento en los niveles de expresión de citoquinas pro-inflamatorias en el bazo respecto de animales control. Sumado a esto, luego del estímulo con LPS los VPA600 muestran signos de neuroinflamación: tienen mayor número de células de la microglia en el hipocampo y exhiben mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en el cerebelo. A fin de evaluar la posible relación causal entre la neuroinflamación observada en el cerebro adulto de los animales expuestos a VPA y la disminución en la interacción social, inyectamos LPS directamente en el lobulillo VI-VII del cerebelo. Al evaluar el comportamiento a las 24 horas, observamos una disminución en la interacción social, acompañada de una marcada neuroinflamación. Los resultados que se presentan demuestran, por un lado, una neuroinflamación basal y una respuesta inflamatoria alterada en el modelo VPA de autismo y, por otro, sugieren que la inflamación en una región específica del cerebelo puede modular los niveles de interacción social. Teniendo ambas cosas en cuenta, proponemos a este modelo como una herramienta útil para evaluar la contribución de la inflamación al desarrollo de los comportamientos relacionados con el autismo. Consideramos que estos estudios contribuirán a dilucidar el rol de las desregulaciones inflamatorias observadas en individuos con ASD.