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La investigación parte de un enunciado ampliamente difundido: el desarrollo turístico genera desarrollo local. Ante esta idea se formulan los dos interrogantes que orientan el trabajo, uno referido el grado de consenso teórico sobre la noción de desarrollo local, y otro relacionado con la posible diversidad de modelos de desarrollo turístico. Los antecedentes sobre el tema, muestran la importancia del grado de endogeneidad de los procesos de desarrollo turístico para analizar su impacto en el desarrollo local, pero esta cuestión ha sido abordada principalmente en el contexto del turismo internacional masivo, liderado por grandes empresas transnacionales. El objetivo general de la tesis es analizar desde una perspectiva económica los diferentes modelos de desarrollo turístico en las localidades de Villa Gesell y Pinamar y su impacto en el desarrollo local. Los objetivos particulares son: a) describir las principales características del desarrollo turístico en estas localidades a partir del concepto de cluster; y b) analizar el impacto de la actividad turística respecto del desarrollo local. Del estudio comparado de estos casos, y en función de una triangulación de técnicas cuantitativas y cualitativas, se verifica en estas localidades la existencia de dos modelos de desarrollo turístico y un diferencial impacto en sus respectivos procesos de desarrollo local.

La teoría estructuralista del pensamiento económico siempre ha ponderado el problema de la especialización de los diversos países en la división internacional del trabajo como un obstáculo al desarrollo económico de los países periféricos. Según la vertiente clásica de esta escuela, los frutos del progreso técnico (concentrado en las industrias de los países desarrollados –PD-) debían canalizarse mediante el comercio internacional hacia los países en desarrollo (PED), favoreciendo sus términos de intercambio. Sin embargo, empíricamente se contrastaba que los términos de intercambio de los PED (especializados en producciones primarias) tendían a deteriorarse, postulándose distintos fundamentos para este fenómeno. El objetivo del presente trabajo es retomar el impacto de la especialización internacional en el producto bruto interno (PBI) per cápita de los países, pero sin acotarlo a la dicotomía sector primario / sector industrial, sino haciendo eje en sectores de alto contenido tecnológico a nivel más desagregado, así como en el impacto disímil de la transferencia tecnológica según el nivel de ingreso de los países. En la actualidad, los PD se han especializado en la provisión de tecnología a nivel internacional (tanto en su forma incorporada en los bienes de capital como codificada y desincorporada) así como en bienes de alto contenido tecnológico; mientras que los PED son demandantes netos de dichos bienes y de tecnología a nivel internacional. Para identificar las correlaciones entre especialización internacional y PBI per cápita se han realizado estimaciones basadas en diversas metodologías econométricas para datos de panel. La muestra utilizada consta de 76 países para el período 2000-2011. Los resultados demuestran que en un primer tramo desde un bajo nivel de ingreso promedio a nivel internacional hacia los ingresos medios, la adopción tecnológica afecta positivamente el PBI per cápita, al teóricamente generar aumentos de productividad. El carácter concentrado de la oferta tecnológica a nivel internacional permite que los PD, proveedores de la misma, también posean un impacto beneficioso del desarrollo y transferencia neta internacional de tecnología en sus niveles de ingreso promedio, especialmente en la forma de licencias tecnológicas. Asimismo, presentan un impacto positivo mediante su especialización en productos farmacéuticos; así como en productos electrónicos, cuando estos últimos se analizan mediante el valor agregado contenido en el comercio exterior, resultado que se condice con la elevada fragmentación de la cadena productiva de estos bienes a nivel internacional. Como corolario, se plantea que para seguir escalando en el nivel de ingreso - 4 - promedio relativo a nivel internacional, el desafío de los países de ingreso medio es dar el salto desde la adopción a la transferencia neta de tecnología, salto que hasta el día de hoy ha sido reservado para un conjunto acotado de PD.

En este trabajo se describe la síntesis y caracterización de complejos polipiridínicos de rutenio para su utilización como compuestos enjaulados en experimentos neurofisiológicos. Los compuestos de coordinación sintetizados contienen neurotransmisores como serotonina o GABA, los cuales pueden ser liberados mediante la aplicación de pulsos de luz visible en régimen de un fotón o de luz infrarroja en régimen de dos fotones. El neurotransmisor liberado actúa sobre receptores de membrana simulando un estímulo natural, como se demuestra en pruebas biológicas realizadas en ovocitos de rana o rebanadas de cerebro de ratón. Con la presentación de [Ru(bpy)2PPh3GABA]+ se reporta por primera vez la existencia de un compuesto enjaulado capaz efectuar la liberación de GABA mediante la absorción de un fotón de luz visible o de dos fotones de luz infrarroja. La liberación en régimen de dos fotones ocurre con una resolución espacial tal que permite estimular receptores GABAérgicos con precisión de sinapsis individual.

Los compuestos enjaulados son entidades moleculares capaces de liberar partes de ellas al ser irradiadas con luz. Esta estrategia permite liberar una molécula con precisión espacio-temporal en un tejido biológico. En particular, los compuestos enjaulados de neurotransmisores son utilizados en la elucidación de circuitos neuronales, estudios cinéticos rápidos en canales iónicos, mapeo de receptores, etc. En nuestro laboratorio se han desarrollado compuestos enjaulados de base rutenio-bipiridina que poseen moléculas bioactivas coordinadas, que son liberadas luego de ser irradiadas con luz (un fotón de luz visible o dos fotones de infrarrojo cercano, NIR). Algunos de ellos son los fotoliberadores de los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA), glutamato, dopamina, glicina entre otros y de moléculas con actividad modulatoria en el sistema nervioso como nicotina. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso de vertebrados e invertebrados. Aparece relacionado con las conductas apetitivas, con estados emocionales como la ansiedad, la alegría y la depresión. Los déficits en la regulación de la serotonina pueden conducir a desórdenes psiquiátricos de fuerte impacto social, y su maquinaria molecular es blanco de varios productos farmacéuticos. En este trabajo se realizó el diseño, síntesis y caracterización de un nuevo compuesto enjaulado de serotonina basado en rutenio: [Ru(bpy)2(PMe3)(5HT)]2+ (PMe3 = trimetilfosfina) que presenta actividad en la región visible del espectro electromagnético. Además se caracterizaron sus propiedades químicas como compuesto enjaulado sensible a luz visible y en régimen de dos fotones NIR y se demostró su inocuidad y su efectividad en la modulación de la excitabilidad en tres modelos animales: ganglios de sanguijuela, neuronas prefrontales en rodajas de cerebro de ratón y cerebros enteros de abejas vivas.

Esta tesis consta de una introducción general, 4 capítulos y una conclusión general. Los capítulos poseen una introducción a cada tema específico, con el fin de explicar la importancia de la aplicación de cada tema, el desarrollo y nuestro aporte en cada una de estas líneas. En el Capítulo 1 se estudian mediante simulación Monte Carlo procesos elementales en reacciones químicas en una superficie monocristalina. Este estudio, mediante procesos superficiales de adsorción, desorción y reacción, evidencian el comportamiento dinámico de las reacciones químicas del tipo 2A + B₂ → 2AB. También se propone la evaluación exacta de una configuración degenerada de distribuciones de dipolos sobre un sistema de 2 dimensiones. En el Capítulo 2 se estudia la conducción eléctrica a través del músculo cardíaco, que puede interpretarse como un fenómeno dinámico no-lineal en un modelo extendido de características excitables. Se han desarrollado diversos modelos matemáticas, basados en el modelo celular de circuito equivalente para describir la propagación del potencial transmembrana a través del músculo cardíaco. Para mantener la propagación del potencial de acción adecuada en el corazón, se ha detectado que es importante la comunicación directa entre las células cardíacas. Esta conexión directa entre células se establece a través de canales intercelulares conocidos como uniones gap. La contracción normal del corazón se debe a una onda de excitación que se origina en el nódulo sinusal y se transmite al resto del miocardio. En las arritmias cardíacas aparecen patológicamente excitaciones locales, como focos ectópicos u ondas de reentrada, de manera que se pierde la contracción normal. En esta tesis se modelaron las características de las uniones gapa y su influencia sobre la propagación del impulso eléctrico. En el Capítulo 3 se continúa con el análisis de la dinámica del ritmo cardíaco, pero por medio del estudio de series temporales construidas a partir de electrocardiogramas dinámicos Holter de 24 hs. En los sistemas dinámicos reales las variables de estado o las leyes dinámicas no siempre son conocidas; sin embargo su evoluación en el espacio de fases puede reconstruirse a partir de un único observable físico, gracias al Teorema de Takens. Las series temporales de intervalos RR poseen características no lineales debido a la regulación del sistema neuronal sobre la acción del marcapasos del corazón. A través del desarrollo de ciertas herramientas para tratar las series, se pone de manifiesto la existencia de una componente aleatoria o de alta dimensión en la variabilidad del ritmo cardíaco de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. En el Capítulo 4 se utilizan más herramientas para caracterizar series temporales, en esta oportunidad relacionadas con el clima. Se trabajó con series de temperatura y precipitaciones de la República Argentina provistas por el Servicio Meteorológico Nacional. La representación de los sistemas dinámicos se lleva a cabo en un espacio de fases; para su reconstrucción se requiere de una serie temporal. Por este motivo, la ausencia de datos es de gran importancia en el análisis de las series temporales más aún considerando que no se pueden volver a tomar los datos. Este capítulo finaliza con una propuesta para dicha reconstrucción.

La infección por el parásito Trypanosoma cruzi (T. cruzi), causante de la enfermedad de Chagas, sigue siendo un importante problema de salud pública en los 21 países endémicos de América, con una prevalencia estimada de 8 millones de personas infectadas. Esta enfermedad muestra un curso clínico variable, desde asintomática hasta fases crónicas con parasitemias bajas, cuya forma más severa es la cardiopatía. En diferentes regiones endémicas los pacientes se encuentran infectados con distintas poblaciones parasitarias que a su vez podrían desempeñar un papel en la patogenia, las formas clínicas y la gravedad de la enfermedad. Para el tratamiento de la enfermedad actualmente se dispone de quimioterapias que son más eficaces en las infecciones recientes que en la población adulta crónica. A su vez, la evaluación de la eficacia de nuevas drogas se encuentra seriamente comprometida dado que el criterio de cura actualmente se basa en la conversión serológica a negativa, lo que puede ocurrir sólo años después del tratamiento, lo que requiere un largo plazo de seguimiento. En este contexto, nos propusimos desarrollar ensayos de PCR cuantitativa (QPCR) sensibles y precisos para la cuantificación de la carga parasitaria que permitan evaluar tempranamente la eficacia o el fracaso de nuevas drogas tripanocidas, así como monitorear la respuesta al tratamiento con las drogas actuales en casos clínicos. El otro objetivo de la tesis ha sido el desarrollo de estrategias de PCR sensibles y con distintos grados de resolución para la genotipificación de T. cruzi. Estas técnicas permiten tipificar las poblaciones parasitarias directamente a partir de muestras biológicas y por lo tanto establecer asociaciones entre el genotipo del parásito y las formas clínicas de la enfermedad, así como evaluar el rol eco-epidemiológico de las distintas poblaciones parasitarias.

En el presente trabajo se desarrollaron y/o aplicaron herramientas quimiométricas que permitieron realizar diversos análisis sobre datos provenientes de muestras biológicas y químicas. El capítulo 1 fue destinado a realizar procedimientos de Transferencia de Calibración de primer orden y presenta un algoritmo denominado Doble Regularización de Tikhonov. Se expone la cuantificación de Etanol en muestras ternarias a través de espectros Infrarrojos obtenidos en dos temperaturas diferentes, y de contenido proteico en muestras de maíz mediante espectros del mismo tipo obtenidos en dos instrumentos distintos. En el capítulo 2 se aplicaron algoritmos quimiométricos para generar estrategias con el objetivo de realizar análisis metabonómicos de muestras provenientes de frutos de tomate en busca de efectos de stress derivados de la aplicación del pesticida Carbofurano. Las muestras se analizaron mediante HPLC acoplado a Espectrometría de Masa, y los datos derivados fueron resueltos con MCR-ALS y clasificados con PLS-DA. Los resultados sugieren que las estrategias propuestas son válidas para detectar este tipo de efectos de stress. En el capítulo 3 se utilizaron herramientas quimiométricas para evaluar el desempeño de un dispositivo recolector de muestras. Se utilizó tanto software como hardware de código abierto, y en la construcción del recolector se reciclaron muchos componentes. Las muestras analizadas contuvieron distintas proporciones de tres fluoroquinolonas, y de éstas se derivaron datos a través de HPLC, con posterior recolección en placas de ELISA y obtención de matrices de Excitación-Emisión en un fluorímetro. Se aprecia la utilidad de incluir tecnologías de código abierto en el laboratorio analítico.

El objetivo general de este trabajo fue desarrollar un marco teórico-metodológico que fundamentara estrategias para la gestión del Patrimonio Arqueológico en el centro de la provincia de Buenos Aires. La labor de ordenamiento integral del patrimonio no ha tenido el desarrollo necesario para garantizar la salvaguarda de los bienes culturales contenidos en la provincia, poniéndose de manifiesto a lo largo del tiempo la dificultad de llevar adelante políticas sostenidas de gestión patrimonial desde los niveles más altos de gobierno. Por esta razón se considera que es más eficaz comenzar a realizar propuestas concretas desde el ámbito local (Endere com. pers. 2012), tendientes a incluir la protección del patrimonio en el planeamiento territorial por medio de la resolución de problemas básicos en áreas acotadas -como los partidos que integran el TOA-, desplegando mecanismos de manejo de la información existente. Posiblemente, se trate de un camino inverso al de la lógica vertical esperada, pero, ante la evidencia de que por esa vía no se ha logrado proteger, difundir o realizar un manejo del Patrimonio Arqueológico acorde a sus necesidades, bien vale la pena explorar otra alternativa. Párrafo extraído de la tesis de grado a modo de resumen.

Antiguamente la ciencia química fue catalogada como un campo experimental marcadamente alejado de consideraciones matemáticas. Sin embargo con la llegada de la Mecánica Cuántica los pioneros en ese campo comenzaron a darse cuenta que tenía el potencial de ser una teoría predictiva en química. En la actualidad se conoce que cuando se pretenden estudiar distintas propiedades de interés presentes en diversos sistemas fisicoquímicos, biológicos o farmacológicos, que dependen tanto de la reactividad química como de la estructura molecular, sin duda alguna deberán abordarse los métodos teóricos derivados de la Mecánica Cuántica con el fin de representar adecuadamente el fenómeno. Sin embargo esto implicaría la necesidad de tomar en consideración todas las interacciones posibles presentes en el sistema físico de partículas. Ciertamente hay ciertas propiedades físicas que pueden ser calculadas fácilmente usando la química cuántica computacional, ejemplos incluyen momentos dipolares, cargas y entalpias de formación. Sin embargo estos métodos no pueden abordar problemas fisicoquímicos más complejos y ciertamente presentan dificultades en el estudio de sistemas biológicos donde además se debe tener en cuenta la naturaleza del receptor de la molécula en estudio. Párrafo extraído del texto a modo de resumen

Como ya se mencionó a lo largo de este trabajo, la química medicinal se encarga de estudiar y aplicar todos aquellos conceptos de la química orgánica tradicional al desarrollo de sustancias que pudiesen contribuir de una u otra manera a las ciencias farmacéuticas con respecto a los efectos biológicos que las diversas sustancias químicas pudiesen tener sobre el organismo humano. Así, la química medicinal es la ciencia que impulsa la investigación y el desarrollo de nuevos compuestos químicos que sean adecuados para el uso terapéutico. Los compuestos obtenidos en este trabajo tienen en común la presencia de un anillo β-lactámico. Esta es una estructura heterocíclica de gran valor en química orgánica y medicinal, considerada además como una “estructura privilegiada", dada su ocurrencia en compuestos con un amplio rango de actividades biológicas. Mientras es bien conocida su importancia en terapias antibacterianas, tanto en forma de antibióticos como de inhibidores enzimáticos, la comercialización de compuestos β-lactámicos que inhiben la absorción de colesterol ha dado un nuevo impulso a la investigación de este tipo de estructuras. También se han encontrado estructuras β-lactámicas con actividad anticancerígena y neuroprotectora, asi como inhibidores del antígeno prostático específico, de trombina y triptasa, de la proteasa del citomegalovirus humano y de la cisteína proteasa, entre otras. En este marco, este trabajo de tesis tuvo como objetivo la síntesis por técnicas de química en fase sólida de diferentes derivados β-lactámicos con el fin de generar bibliotecas de compuestos potencialmente bioactivos. La síntesis en fase sólida es una herramienta de gran utilidad para la obtención de compuestos orgánicos con alta eficiencia y para la generación de diversidad molecular en general. El objetivo primordial es acelerar el proceso de síntesis ya que, al estar el producto final en una fase diferente al resto de los componentes, se facilita la etapa de aislamiento, que es la más laboriosa y lenta de dicho proceso. Además presenta otros beneficios adicionales como la posibilidad de trabajar con solventes de alto punto de ebullición, de eliminar de etapas de purificación y, en definitiva, de disminuir el tiempo de realización de una secuencia sintética. Adicionalmente, la separación espacial entre los sustratos unidos al polímero es una ventaja fundamental en reacciones de acoplamiento cruzado o ciclaciones intramoleculares, ya que se evitan productos de homoacoplamiento y dimerizaciones indeseadas. Presentamos aquí los resultados de dos estudios diferentes: la funcionalización de monobactamas por introducción de subestructuras α- aminoacídicas mediante reacción de Petasis y la diversificación en el núcleo penam de penicilinas mediante hibridación molecular. En el primer caso, se trata del proceso en fase sólida dirigido a la incorporación de una subunidad α-aminoacídica en la posición 3 del anillo β- lactámico. Para ello se desarrolló la síntesis de diferentes 3-amino-β-lactamas unidas a soporte sólido (24, Esquema 30). Estos compuestos fueron los sustratos utilizados para la aplicación de reacción de multicomponentes de Petasis y obtener con buenos rendimientos, una variada biblioteca de β- lactamas monocíclicas que poseen la funcionalidad aril o vinil glicina en posición 3 (26), Los compuestos sintetizados están siendo evaluados contra distintos objetivos biológicos (actividad antibacteriana, antifúngica, antiparasitaria, etc). La segunda parte del trabajo estuvo dirigido a la aplicación de los principios de la hibridación molecular mediante conjugación de una penicilina y una porción peptídica, a través de un grupo triazol, dando origen a una biblioteca de compuestos híbridos (Figura 20) que presentan varios puntos de diversidad. Para la síntesis de esta biblioteca se tomaron diferentes aminoácidos o dipéptidos unidos a resina de Wang (37 o 39, Esquema 31) que, luego de eliminar el protector del grupo amino, se acoplaron con el ácido propargílico para obtener los N-propiolilaminoácidos(péptidos) inmovilizados (41). Por otro lado se sintetizó la azidometilpenicilina 35 en tres pasos tomando como material de partida el ácido 6,6-dibromopenicilánico. Finalmente la conjugación entre las dos porciones se llevó a cabo mediante la cicloadición 1,3-dipolar catalizada por cobre. Esta reacción demostró ser muy versátil y totalmente regioselectiva. Además, en la mayoría de los casos, los triazoles se obtuvieron con buenos rendimientos totales para los pasos de reacción involucrados. Los resultados preliminares de actividad anticancerígena de estos compuestos demostraron su potencial importancia biológica.