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Título de Acceso Abierto

Desarrollo y aplicación de metodologías de química orgánica en fase sólida para la generación de alta diversidad molecular

Patricia Griselda Cornier Ernesto Gabino Mata

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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Como ya se mencionó a lo largo de este trabajo, la química medicinal se encarga de estudiar y aplicar todos aquellos conceptos de la química orgánica tradicional al desarrollo de sustancias que pudiesen contribuir de una u otra manera a las ciencias farmacéuticas con respecto a los efectos biológicos que las diversas sustancias químicas pudiesen tener sobre el organismo humano. Así, la química medicinal es la ciencia que impulsa la investigación y el desarrollo de nuevos compuestos químicos que sean adecuados para el uso terapéutico. Los compuestos obtenidos en este trabajo tienen en común la presencia de un anillo β-lactámico. Esta es una estructura heterocíclica de gran valor en química orgánica y medicinal, considerada además como una “estructura privilegiada", dada su ocurrencia en compuestos con un amplio rango de actividades biológicas. Mientras es bien conocida su importancia en terapias antibacterianas, tanto en forma de antibióticos como de inhibidores enzimáticos, la comercialización de compuestos β-lactámicos que inhiben la absorción de colesterol ha dado un nuevo impulso a la investigación de este tipo de estructuras. También se han encontrado estructuras β-lactámicas con actividad anticancerígena y neuroprotectora, asi como inhibidores del antígeno prostático específico, de trombina y triptasa, de la proteasa del citomegalovirus humano y de la cisteína proteasa, entre otras. En este marco, este trabajo de tesis tuvo como objetivo la síntesis por técnicas de química en fase sólida de diferentes derivados β-lactámicos con el fin de generar bibliotecas de compuestos potencialmente bioactivos. La síntesis en fase sólida es una herramienta de gran utilidad para la obtención de compuestos orgánicos con alta eficiencia y para la generación de diversidad molecular en general. El objetivo primordial es acelerar el proceso de síntesis ya que, al estar el producto final en una fase diferente al resto de los componentes, se facilita la etapa de aislamiento, que es la más laboriosa y lenta de dicho proceso. Además presenta otros beneficios adicionales como la posibilidad de trabajar con solventes de alto punto de ebullición, de eliminar de etapas de purificación y, en definitiva, de disminuir el tiempo de realización de una secuencia sintética. Adicionalmente, la separación espacial entre los sustratos unidos al polímero es una ventaja fundamental en reacciones de acoplamiento cruzado o ciclaciones intramoleculares, ya que se evitan productos de homoacoplamiento y dimerizaciones indeseadas. Presentamos aquí los resultados de dos estudios diferentes: la funcionalización de monobactamas por introducción de subestructuras α- aminoacídicas mediante reacción de Petasis y la diversificación en el núcleo penam de penicilinas mediante hibridación molecular. En el primer caso, se trata del proceso en fase sólida dirigido a la incorporación de una subunidad α-aminoacídica en la posición 3 del anillo β- lactámico. Para ello se desarrolló la síntesis de diferentes 3-amino-β-lactamas unidas a soporte sólido (24, Esquema 30). Estos compuestos fueron los sustratos utilizados para la aplicación de reacción de multicomponentes de Petasis y obtener con buenos rendimientos, una variada biblioteca de β- lactamas monocíclicas que poseen la funcionalidad aril o vinil glicina en posición 3 (26), Los compuestos sintetizados están siendo evaluados contra distintos objetivos biológicos (actividad antibacteriana, antifúngica, antiparasitaria, etc). La segunda parte del trabajo estuvo dirigido a la aplicación de los principios de la hibridación molecular mediante conjugación de una penicilina y una porción peptídica, a través de un grupo triazol, dando origen a una biblioteca de compuestos híbridos (Figura 20) que presentan varios puntos de diversidad. Para la síntesis de esta biblioteca se tomaron diferentes aminoácidos o dipéptidos unidos a resina de Wang (37 o 39, Esquema 31) que, luego de eliminar el protector del grupo amino, se acoplaron con el ácido propargílico para obtener los N-propiolilaminoácidos(péptidos) inmovilizados (41). Por otro lado se sintetizó la azidometilpenicilina 35 en tres pasos tomando como material de partida el ácido 6,6-dibromopenicilánico. Finalmente la conjugación entre las dos porciones se llevó a cabo mediante la cicloadición 1,3-dipolar catalizada por cobre. Esta reacción demostró ser muy versátil y totalmente regioselectiva. Además, en la mayoría de los casos, los triazoles se obtuvieron con buenos rendimientos totales para los pasos de reacción involucrados. Los resultados preliminares de actividad anticancerígena de estos compuestos demostraron su potencial importancia biológica.
Palabras clave – provistas por el repositorio digital

Antitumorales; Penicilina; Péptidos

Disponibilidad
Institución detectada Año de publicación Navegá Descargá Solicitá
No requiere 2013 Repositorio Hipermedial UNR (SNRD) acceso abierto

Información

Tipo de recurso:

tesis

Idiomas de la publicación

  • español castellano

País de edición

Argentina

Fecha de publicación