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Desarrollo y caracterización de un alimento tipo snack por secado de geles mixtos de proteínas de lactosuero y miel

Ana Carolina Rodríguez Negrette ; Diego Karim Yamul ; Ricardo Martín Torrez Irigoyen

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Las proteínas del lactosuero tienen un valor nutricional muy elevado debido a un adecuado balance de aminoácidos, varios de ellos esenciales como la lisina y el triptófano, además de otros aminoácidos azufrados que les otorgan un alto valor biológico. El presente trabajo de tesis se realizó con el objetivo de desarrollar un snack obtenido por gelificación y secado con aire caliente de geles de proteínas de lactosuero, miel e hidrocoloides. Se estudiaron las condiciones de secado de los geles a través de determinaciones del contenido de humedad y la aw de los snacks. Se utilizaron tres temperaturas 60, 75 y 85°C y se extrajeron muestras a diferentes tiempos entre 0 y 180 minutos. Para interpretar los resultados, se planteó un modelado de la cinética de secado basado en la solución analítica de la segunda Ley de Fick aplicados sobre los datos experimentales determinándose el Deff. Se determinó la variación de estos coeficientes con la temperatura mediante una correlación tipo Arrhenius y se calculó la Ea. Posteriormente, se analizó la influencia de las diferentes condiciones de obtención de los snacks, conteniendo hidrocoloides como goma xantica, pectina, almidón de maíz y goma guar, sobre la calidad final del producto. Finalmente se seleccionaron los snacks preparados con 15% de concentrado de proteína de lactosuero, 30% de miel y 5% de almidón de maíz o 1% de goma guar a pH 3, 4 y 7. Se estudió la textura (estrés de fractura, tensión de fractura y módulo de Young), color superficial (L*, a* y b*), aw y el contenido de humedad. La estructura se observó por microscopía óptica y microscopía confocal de barrido láser. También se realizó una evaluación sensorial con panelistas no entrenados. La tensión de fractura de los snacks preparados con almidón de maíz fue mayor que en aquellos preparados con goma guar en todas las condiciones ensayadas. El módulo de Young fue mayor a pH 7 a ambas composiciones (almidón de maíz o de goma guar). Además, el tiempo de almacenamiento aumentó el módulo de Young, especialmente a pH neutro. La goma guar aumentó la tensión de fractura de los snacks principalmente a pH 3 y 7, sugiriendo que este hidrocoloide hace que el producto sea menos friable y presente una textura más gomosa. El análisis de color mostró que la variación del pH tuvo una marcada influencia sobre el color de los snack. A medida que aumentó el pH de las muestras el valor de L* disminuyó,indicando que se hicieron más oscuras. Las reacciones de pardeamiento fueron favorecidas a pH neutro debido a la presencia de la miel. Los resultados de la cromaticidad a*, indican que no existe diferencia significativa para los snacks con almidón de maíz a los tres pHs ensayados. Sin embargo, los snacks con goma guar mostraron un incremento significativo de la cromaticidad a* a medida que se incrementó el pH, obteniéndose productos más rojizos a pH neutro. Con respecto a la cromaticidad b* se observó que no existen diferencias significativas para éste parámetro en snacks preparados a pHs ácidos tanto para almidón como para goma guar. Sin embargo, los snack a pH 7 para ambas composiciones fueron menos amarillos que a pH 3 y 4; es decir, que el color generado por la reacción de Maillard enmascaró la tonalidad amarilla aportada por la miel. La presencia de almidón de maíz y goma guar hizo que la microestructura presentara características tortuosas. Los panelistas prefirieron los snacks a pH 7 por sobre los snacks ácidos (pH 3). No se encontraron diferencias significativas en las propiedades sensoriales utilizando almidón de maíz o goma guar en la formulación. Por tanto, en base a lo estudiado, la mejor formulación y condiciones para la obtención de los snack fueron los geles preparados con 15% de CPL, 30% de miel y 5% de almidón de maíz o 1% de goma guar a pH 7 y secados a 85ºC durante 100 min.
tesis Acceso Abierto

Desarrollo, caracterización y análisis de la alergenicidad de sustitutos lácteos en pacientes alérgicos a proteínas de leche bovina

Paula Rozenfeld ; Carlos Alberto Fossati ; María Cristina Añón

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La alergia a leche de vaca es la alergia alimentaria de mayor prevalencia en la primera infancia. Una de las causas es la exposición temprana de proteínas extrañas a la mucosa intestinal aun inmadura de los bebés hasta alrededor de los 4 meses de vida. La lactancia materna puede disminuir la sensibilización alérgica, gracias a reducir la exposición y la absorción intestinal de proteínas alimentarias. En aquellos casos donde la posibilidad de lactancia materna no existe, el principal y único alimento para los bebés consiste en una fórmula maternizada a base de proteínas de leche de vaca. En niños con predisposición genética a atopía, este tipo de alimentación puede provocar el desarrollo de una alergia a las proteínas bovinas. No existe ninguna terapia específica para las alergias alimentarias. El único tratamiento efectivo es eliminar el alimento alergénico de la dieta. Esto implica un problema grave, dado que se le debe quitar de su alimentación el único alimento que se le proporciona en esa etapa de su vida. Existen en el mercado distintas alternativas de reemplazo de la leche bovina. Uno de los sustitutos más frecuentemente empleados es la leche de soja. Sin embargo, no existe una única fórmula que cumpla con las necesidades de todos los pacientes y asegure la inocuidad total. Por ello, se hace necesario el estudio de cada una de las fórmulas disponibles y el perfil de sensibilización de cada paciente, para lo cual los métodos inmunoenzimáticos proporcionan una herramienta altamente eficaz. Por lo tanto los objetivos del presente trabajo de tesis son: - Caracterizar la composición proteica, antigénica y alergénica de diferentes sustitutos lácteos utilizados como dieta de reemplazo para niños con alergia a leche de vaca, mediante métodos inmunoenzimáticos. - Caracterizar la reactividad cruzada entre proteínas de leche de vaca y soja. - Identificar el componente de inmunoreactividad cruzada entre leche de vaca y soja.
tesis Acceso Abierto

Determinantes moleculares de la interacción droga-proteína: uso de cosolventes como moléculas de prueba

Juan Pablo Arcon ; Adrian Turjanski ; Valeria Levi

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Uno de los procesos biológicos más importantes a nivel molecular es la formación de complejos proteína-ligando. Determinar la estructura de estos sistemas y las interacciones clave subyacentes resulta no sólo relevante per se, sino que posee aplicaciones directas en los esquemas de descubrimiento de fármacos. En este contexto, las simulaciones de dinámica molecular en presencia de solventes mixtos pueden utilizarse para estudiar sitios activos o de unión en proteínas. Los solventes mixtos consisten en mezclas acuosas de pequeñas moléculas orgánicas (cosolventes) con grupos funcionales que reproducen distintos tipos de interacciones moleculares específicas observadas en ligandos de mayor tamaño. De este modo, y gracias a su competencia con las moléculas de agua para unirse a la superficie proteica, los cosolventes actúan como sondas o moléculas de prueba que resultan útiles para revelar sitios de interacción proteína-ligando importantes (hot spots).En el presente trabajo de tesis realizamos simulaciones de dinámica molecular de 18 proteínas diferentes usando como solvente mezclas acuosas de etanol, acetamida, acetonitrilo y acetato de metilamonio, además de agua pura. Para cada sistema se determinaron los sitios de solvente correspondientes, definidos como regiones del espacio adyacentes a la superficie proteica donde la probabilidad de hallar un átomo de prueba de solvente es mayor que la de encontrarlo en el seno del solvente. Se realizó entonces una comparación sistemática entre los sitios identificados para las diferentes moléculas de prueba y 121 complejos proteína-ligando con estructura conocida. Se analizó estadísticamente la capacidad de los diferentes sitios de solvente para revelar las interacciones proteína-ligando de estos complejos, especialmente aquellas que resultan determinantes para la unión y constituyen el farmacóforo derivado de ligando. La sensibilidad obtenida para los sitios de agua y la especificidad y precisión de la sonda de etanol resultaron puntos salientes de este análisis.Por otro lado, los sitios de solvente fueron caracterizados termodinámicamente. Dicha información, especialmente la ocupancia (energía libre de unión) y la dispersión (entropía traslacional) de los sitios, fue traducida para generar puntos farmacofóricos derivados de los cosolventes. La especificidad mostrada por el etanol para reproducir interacciones proteína-ligando lo posiciona como una excelente sonda para usar como sesgo farmacofórico en experimentos de docking. Por ende, se aplicó el sesgo derivado de los sitios de etanol para la predicción estructural de complejos proteína-ligando y la evaluación retrospectiva del desempeño en campañas de screening virtual de inhibidores. El método sesgado mostró éxito en la predicción del modo de unión de ligandos, tanto en experimentos de self docking como de cross docking, y se lograron incrementos significativos en el enriquecimiento de ligandos activos según su afinidad relativa al evaluar el desempeño en screening virtual.Finalmente, se obtuvieron estimaciones de energía libre de unión de complejos proteína-ligando con estructura conocida sumando las contribuciones de energía libre de los sitios de solvente que son reemplazados por grupos de ligando capaces de establecer el mismo tipo de interacciones. Las correlaciones entre la energía libre de unión predicha y experimental resultaron altas y, de modo más amplio, se lograron discriminar exitosamente ligandos similares según la afinidad relativa predicha.En conclusión, el trabajo de tesis presenta un método desarrollado y validado que permite aplicar de modo directo y simple la técnica de dinámica molecular en solventes mixtos como herramienta para el descubrimiento de drogas basado en estructura.
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Detoxificación de insecticidas en triatominos: un enfoque transcriptómico

Lucila María Traverso ; Sheila Ons

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La Enfermedad de Chagas afecta a millones de personas en Argentina y Latinoamérica. Se considera que el control vectorial de los insectos triatominos que la transmiten es el método más efectivo para controlarla. Sin embargo, el surgimiento de focos de resistencia a insecticidas en Triatoma infestans constituye un obstáculo en la ecorregión del Gran Chaco, donde 1 de cada 16 personas se encuentra infectada. El estudio de las causas de resistencia a insecticidas resulta importante para lograr un correcto manejo del vector. Se han hallado mutaciones en el sitio de acción de los insecticidas piretroides (el canal de sodio dependiente de voltaje presente en membranas de las células excitables) que explican en buena parte la resistencia. Además, se ha observado que la estructura cuticular y el rol de algunas enzimas detoxificativas de estos insectos podrían contribuir al fenómeno. Sin embargo, es poco lo que se conoce sobre la respuesta transcriptómica global de estos insectos frente a la intoxicación. Teniendo en cuenta las desventajas de los insecticidas neurotóxicos, se ha planteado la necesidad de desarrollar insecticidas de nueva generación que sean específicos para el organismo que se desea controlar, con un bajo impacto en la salud humana y el medio ambiente. Los neuropéptidos, moléculas clave para la regulación de diversos procesos fisiológicos en insectos, podrían ofrecer nuevos blancos para el diseño de estos insecticidas. Por todo lo expuesto, conocer la secuencia de los genes y su nivel de expresión constituye el primer paso para iniciar estudios moleculares y funcionales. Las tecnologías de secuenciación de nueva generación, en complemento con técnicas moleculares tales como el silenciamiento génico por ARN de interferencia (ARNi) ofrecen herramientas que permiten brindar información valiosa sobre la función génica. En este trabajo de Tesis se propuso realizar un análisis comparativo del repertorio de las principales superfamilias de enzimas detoxificativas de insectos (Citocromos P450, Carboxil/Colinesterasas y Glutatión Transferasas) presentes en los transcriptomas de Triatoma infestans, Triatoma dimidiata y Triatoma pallidipennis, así como en el genoma de Rhodnius prolixus. Asimismo, se exploró la expresión de estos genes en diferentes tejidos provenientes de bases de datos transcriptómicas disponibles. Se hallaron características distintivas en estas superfamilias en triatominos que podrían impactar en la respuesta a los tóxicos. Por otra parte, se identificaron candidatos interesantes a estudiar en relación a los fenómenos detoxificativos. Por otra parte, se realizaron búsquedas de las secuencias de neuropéptidos presentes en los transcriptomas de Triatoma spp., a fin de analizarlas comparativamente con las de otros insectos. Como resultado, se observó una conservación estructural de algunas familias de neuropéptidos, mientras que en otros se evidenciaron variaciones incluso dentro de la subfamilia Triatominae. Con el fin de conocer la respuesta transcriptómica global en T. infestans causada por la intoxicación con el piretroide deltametrina, se realizó un análisis de expresión diferencial mediante la técnica RNA-seq. El análisis de los resultados evidenció modulación significativa de transcriptos involucrados en procesos tales como desarrollo post-embrionario, metabolismo, organización del citoesqueleto, transporte y señalización celular, estrés oxidativo, inmunidad, cutícula y sistema sensorial y cognitivo. Por último, se evaluó la contribución del neuropéptido ITG-like a la respuesta a la intoxicación con deltametrina en R. prolixus, utilizando la técnica de ARNi. Los resultados apuntaron a un rol de este neuropéptido en la respuesta a deltametrina. En conjunto, mediante la aplicación de análisis genómicos, transcriptómicos, filogenéticos y moleculares se obtuvo información novedosa que permite ampliar las fronteras del conocimiento en el marco de la respuesta detoxificativa en triatominos. Asimismo, a partir de los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis podrán plantearse nuevas hipótesis en pos de profundizar el conocimiento sobre las causas genéticas subyacentes al fenómeno de resistencia a insecticidas..
tesis Acceso Abierto

Dinámica citoplasmática de mRNAs como mecanismo de regulación post-transcripcional de la expresión génica durante la simbiosis fijadora de nitrógeno

Marcos Lancia ; Flavio Antonio Blanco ; María Eugenia Zanetti

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La disponibilidad de nitrógeno es uno de los factores más importantes que limita el crecimiento y desarrollo de las plantas. La interacción simbiótica entre leguminosas y bacterias del suelo fijadoras de nitrógeno pertenecientes a la familia Rhizobiaceae resulta en la formación de un nuevo órgano, denominado nódulo, donde la bacteria fija el nitrógeno atmosférico (FBN) a formas reducidas que pueden ser incorporadas al metabolismo de la planta. El establecimiento de la simbiosis requiere una reprogramación de la expresión génica de las células de la raíz que involucra cambios a nivel transcripcional y postranscripcional. Dentro de estos últimos se encuentra la distribución dinámica de los mRNAs en distintos complejos ribonucleoproteicos (RNPs) citoplasmáticos, principalmente los polisomas, los cuerpos de procesamiento (P-bodies o PBs) y los gránulos de estrés (Stress Granules o SGs). En esta tesis doctoral se desarrolló una técnica de purificación de complejos RNPs en la planta leguminosa M. truncatula, que permita caracterizar el movimiento de RNAs entre los diferentes complejos RNP citoplasmáticos durante la simbiosis. La expresión de las proteínas DCP1 y RBP47 fusionadas al tag FLAG permitió co-inmunopurificar el RNA asociado a PBs y SGs, respectivamente. La cuantificación de mRNAs de genes involucrados en la vía de señalización del Nod Factor (NF) mostró que existe una regulación postranscripcional de los genes de la vía del NF en M. truncatula que depende de la movilización dinámica de RNAs entre los polisomas, los SGs y los PBs. Por otra parte, la expresión de las fusiones RBP47-RFP y DCP1-YFP permitieron visualizar la dinámica y colocalización de los RNPs in vivo en tejido foliar de N. benthamiana y de raíces de M. truncatula. En el segundo capítulo, se analizaron las características de los mRNAs que presentaban un cambio en la eficiencia traduccional en respuesta a la inoculación con rizobios. La longitud de los mRNAs, el contenido GC, y la estructura secundaria, tanto de sus secuencias no traducidas como de las codificantes, están correlacionadas con la eficiencia traduccional, sugiriendo que estos parámetros influyen en la asociación de los transcriptos a los polisomas en el contexto de la reprogramación génica y la modulación de su traducción durante la simbiosis. En el tercer capítulo, se muestra que las redes transcripcionales que operan en la simbiosis son diferentes a las que participan en la selección de aquellas cepas más eficientes en la simbiosis. Estas diferencias involucran elementos de regulación que actúan tanto a nivel transcripcional como postranscripcional. Los resultados obtenidos en este trabajo de tesis han arrojado luz sobre la dinámica citoplasmática de los mRNAs y han permitido caracterizar los elementos regulatorios del DNA y del RNA asociados a la simbiosis fijadora de nitrógeno, sentando las bases para futuros proyectos de investigación y desarrollo que permitan optimizar la fijación de nitrógeno en leguminosas de interés agronómico.
tesis Acceso Abierto

Dinámica de arbustos en la estepa norpatagónica en relación a variaciones en el clima y en la frecuencia de fuego

Mónica de Torres Curth ; Luciana Ghermandi

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Los pastizales constituyen uno de los ecosistemas más extensos del planeta y proveen de una amplia gama de bienes y servicios ambientales. En pastizales áridos y semiáridos se ha observado a nivel global un proceso caracterizado por el aumento en la densidad y cobertura de arbustos, fenómeno conocido como arbustización. Es un proceso frecuente, modulado por modificaciones en los regímenes de incendios y en eventos asociados al cambio climático, tales como sequías o precipitaciones superiores a valores normales. Aun cuando el fuego es un factor importante en la regulación del balance entre los arbustos y los pastos, la relación entre el fuego y la arbustización no sigue un patrón general. Varios estudios mostraron que la supresión del fuego favorece el avance de los arbustos sobre los pastizales, mientras que otros han encontrado un patrón opuesto, indicando un aumento de la cobertura de arbustos al aumentar la frecuencia de incendios. En esta tesis desarrollamos modelos matemáticos para estudiar las consecuencias demográficas de las variaciones en la frecuencia y tamaño de los incendios, combinadas con variaciones en la precipitación sobre las poblaciones de tres arbustos nativos dominantes de la estepa norpatagónica. Las especies que utilizamos para realizar el presente estudio poseen diferentes estrategias de regeneración post fuego. Fabiana imbricata es una semillera obligada, y S. bracteolatus y M. spinosum son rebrotantes, aunque la primera posee una estrategia mixta, y la segunda es una rebrotante obligada. Para nuestro estudio elegimos modelos matriciales estocásticos, que han sido muy usados para estudios demográficos en ambientes temporalmente variables. Para parametrizar los modelos utilizamos datos obtenidos de monitoreos y experimentos de campo e invernadero, bases de datos disponibles y fuentes bibliográficas. Estos modelos nos permitieron analizar escenarios hipotéticos que contemplan el decrecimiento gradual de la frecuencia de fuego desde un incendio al año hasta la exclusión de fuego, combinados con las variaciones en las precipitaciones de primavera y verano. Nuestros resultados aportan evidencia acerca de los efectos positivos del fuego sobre la arbustización en un ambiente semiárido de clima mediterráneo. En términos generales encontramos que las poblaciones de los tres arbustos estudiados muestran una tendencia creciente bajo una amplia gama de frecuencias de fuego. Nuestro estudio indica que F. imbricata alcanza una tasa de crecimiento máximo, que depende del tamaño de los incendios y del intervalo de retorno de fuego. Por su parte S. braceolatus y M. spinosum, aumentan su tasa de crecimiento poblacional a medida que aumenta el intervalo de retorno de fuego, alcanzando un valor aproximadamente constante (8,49% y 5,56% anual) después de un intervalo de retorno de 16 y 50 años respetivamente. Los únicos casos en que estas poblaciones muestran una tendencia decreciente son con incendios muy frecuentes (anual o bianual). Para F. imbricata, también se prevé un decrecimiento poblacional si el fuego fuera eliminado (exclusión), y con un intervalo de retorno de fuego de 75 años o más, si los incendios son chicos. En cuanto a la tasa de crecimiento poblacional de S. bracteolatus y M. spinosum, nuestros resultados muestran un patrón similar, observándose un aumento paulatino de la misma a medida que aumenta el intervalo de retorno de fuego, haciéndose asintótica a un valor constante. A partir de un intervalo de retorno de 4 años la población de S. bracteolatus muestra una tendencia creciente, haciéndose independiente de la frecuencia de fuego para intervalos de retorno mayores a14 años, alcanzando un crecimiento anual de aproximadamente 8,5. Para M. spinosum las proyecciones indican que la población tiene una dinámica creciente para todas las frecuencias analizadas, excepto para el caso de un incendio al año. La tasa de crecimiento poblacional se vuelve independiente del intervalo de retorno de fuego, estabilizándose en un valor cercano al 5,6% anual para intervalos de retorno de fuego superiores a 50 años. Las plantas que viven en ambientes con fuegos recurrentes, han adquirido a lo largo de su evolución una serie de rasgos que les permiten persistir en la comunidad. Estos rasgos tienen pues, un valor adaptativo. Los principales son la supervivencia al fuego y la capacidad de reclutamiento postfuego. Los resultados obtenidos de nuestros modelos sugieren que poseer la capacidad de rebrote permitiría a S. bracteolatus y M. spinosum sobrevivir y persistir, aún a incendios recurrentes. Asimismo, dan evidencias del alto potencial que tienen estas especies de avanzar sobre los pastizales del noroeste de la Patagonia en distintos escenarios. En nuestros modelos hemos introducido dos tipos de variabilidad: demográfica y ambiental. La primera se refiere a las distintas respuestas ante las mismas condiciones ambientales. Esta estocasticidad se ve reflejada en el modelo en funciones de distribución de probabilidades que corresponden a estos procesos, cuyos parámetros fueron estimados a partir de las respuestas individuales. En estos casos, en cada iteración del modelo, el valor que asume el elemento correspondiente de la matriz o el parámetro involucrado en su cálculo, se sortea de dicha distribución, introduciendo así la estocasticidad. La estocasticidad ambiental se refiere a la variación en las respuestas poblacionales a cambios en las condiciones ambientales (como por ejemplo la probabilidad de germinación de las semillas bajo distintos niveles de riego). Esta variabilidad se introduce en el modelo a partir de funciones que se definen en base a aquellas variables que regulan el proceso, en las que, si bien está involucrada la respuesta individual (a partir de las réplicas por nivel de análisis), su incidencia en las estimaciones está más fuertemente relacionada con la forma en que las variables ambientales influyen sobre los procesos demográficos. Usualmente, en escalas temporales acotadas, los estudios experimentales y datos de campo pueden capturar mucha de la estocasticidad demográfica, pero no tanto de la estocasticidad ambiental, debido a que estos procesos requieren de mayores escalas temporales de análisis, y muchas veces de la ocurrencia de eventos difíciles de observar. En la posibilidad de explorar distintas escalas temporales y comparar la respuesta poblacional en distintos escenarios hipotéticos de interés, radica la riqueza de la construcción y análisis de modelos matemáticos. Los estudios tendientes a conocer la dinámica de estos ambientes en diferentes condiciones de clima y de régimen de fuego son importantes en cuanto no sólo aportan información para la preservación del ecosistema, sino que también pueden contribuir a que las medidas de manejo que se tomen en cuanto a su uso sean compatibles con la conservación
tesis Acceso Abierto

Diseño de una propuesta pedagógica innovadora en el espacio de la formación práctica de las materias del Área Biotecnología de la carrera de Licenciatura en Biotecnología y Biología Molecular

Yanina Andrea Lamberti ; Stella Maris Ramírez

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El Área Biotecnología se encarga del dictado de varias materias de cuarto y quinto año de la carrera de Licenciatura en Biotecnología y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Exactas. Las asignaturas del Área abordan el estudio de los bioprocesos desde el punto de vista tecnológico, siendo de gran relevancia para la formación de un biotecnólogo. Pese a ser un área central en la Carrera, no sólo por sus contenidos, sino también porque recibe alumnos próximos a recibirse con un bagaje importante de conocimientos que pronto deberán aplicar en situaciones concretas durante el desarrollo de su profesión, la propuesta didáctica actual no contempla una participación activa de los estudiantes en la resolución de situaciones prácticas concretas que permitan integrar los contenidos aprendidos, siendo ésta una falencia importante del área que debe ser revisada. En este contexto, el presente Trabajo Final Integrador, propone hacer una reflexión crítica de nuestras prácticas docentes y presentar una propuesta pedagógica innovadora en el espacio de la formación práctica de las materias del área que promueva la articulación de los conocimientos y el protagonismo de los estudiantes. Se busca generar una propuesta superadora que promueva el pensamiento crítico y reflexivo de los estudiantes, la adquisición de autonomía para la resolución de situaciones concretas y que facilite el desarrollo de procesos de apropiación de los contenidos dictados.
tesis Acceso Abierto

Diseño y desarrollo de nuevos sistemas binarios sólidos de ingredientes farmacéuticos activos: Optimización de su actividad terapéutica

Vanesa Beatriz Sterren ; Marcela Raquel Longhi

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Se planteó como objetivo del presente trabajo de tesis la producción de nuevos sistemas binarios sólidos de cloranfenicol y glibenclamida mediante la combinación con aminoácidos, a fin de optimizar las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de estos principios activos. El análisis fisicoquímico se realizó mediante espectroscopía de infrarrojo con transformada de Fourier, difracción de rayos X de polvos, resonancia magnética nuclear de estado sólido, análisis térmico, microscopía de barrido electrónico y medición del ángulo de contacto. Además, se evaluó el comportamiento de disolución, la estabilidad y, en el caso de cloranfenicol, la actividad antimicrobiana y generación de especies reactivas de oxígeno. Cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro utilizado para el tratamiento de infecciones oftálmicas debido a que su administración por vía oral se ha relacionado con problemas de toxicidad. Este principio activo se ha combinado con arginina, cisteína, glicina y leucina mediante liofilización. El comportamiento de disolución ha sido mejorado en todos los sistemas binarios debido a la reducción en el tamaño de partícula y cambio de hábito cristalino, factores que permitieron un incremento en la superficie expuesta del sólido. Por otro lado, la actividad microbiológica permaneció constante luego de obtenidas las combinaciones y el estrés oxidativo se redujo significativamente, ofreciendo así una nueva perspectiva en el uso de este antibiótico.En el caso de glibenclamida, un fármaco hipoglucemiante utilizado por vía oral que presenta una pobre solubilidad acuosa, se ha combinado con arginina y serina mediante molienda asistida con solvente. Ambos sistemas han permitido mejorar el perfil de disolución del fármaco y demostraron ser estables en el tiempo. En la combinación con serina la mejora ha sido asociada a la reducción en el tamaño de partícula. Por otro lado, en el sistema sólido obtenido con arginina, además de la reducción del tamaño, se logró mejorar el grado de humectación del sólido y se demostró la existencia de interacciones entre los componentes, factores que en diferente medida contribuyeron al aumento en la velocidad de disolución del fármaco.
tesis Acceso Abierto

Diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados de α-hidroxiamidas como agentes anticonvulsivos

Laureano Leonel Sabatier ; Luciana Gavernet ; Pablo Hernán Palestro

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De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, existen más de 50 millones de personas en el mundo con Epilepsia, concentrándose la mayor proporción en países en vías de desarrollo. En Argentina, particularmente, se estima que 1 de cada 100 personas padece esta enfermedad.El tratamiento de primera elección para controlar la Epilepsia es la farmacoterapia, la cual es sólo eficiente en el 70% de los pacientes. Esta resistencia a fármacos, y los efectos adversos asociados a las drogas antiepilépticas en pacientes responsivos, son problemas de difícil abordaje que no han podido resolverse completamente con la incorporación de nuevas generaciones de compuestos activos. En consecuencia, el descubrimiento de anticonvulsivos más seguros y eficaces constituye un desafío tanto para sectores de la industria como de la academia. En este contexto, la presente tesis doctoral tiene como objetivo general aportar nuevas estructuras activas que surgen del empleo exitoso de metodologías de diseño de fármacos, síntesis y evaluación biológica. Para ello se generó una familia de ɑ-hidroxiamidas N-sustituidas, las cuales fueron el punto de partida para la construcción de derivados cíclicos y también otras estructuras que incorporan grupos halógenos o éteres.Se han aportado 18 estructuras, pertenecientes a diversas familias de compuestos, cuyas evaluaciones preclínicas resultaron ser exitosas y promisorias como anticonvulsivos. Adicionalmente, se ha avanzado en la identificación del mecanismo de acción de las estructuras activas, partiendo del uso de herramientas in silico y luego corroborando los resultados in vitro.
tesis Acceso Abierto

Dispersiones sólidas como estrategia para mejorar la eficacia de fármacos antiparasitarios

Analía Simonazzi ; Santiago Daniel Palma ; Jose Maria Bermudez

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La investigación realizada en este Trabajo de Tesis Doctoral comprende la preparación y caracterización fisicoquímica, biofarmacéutica y la evaluación in vivo de dispersiones sólidas (DS) de los antiparasitarios albendazol (ABZ) y benznidazol (BZL), utilizando poloxamer 407 como portador. Estos sistemas farmacéuticos fueron diseñados para lograr un aumento en la biodisponibilidad mediante una mejora en sus respectivas cinéticas de disolución. Tanto ABZ como BZL se caracterizan por presentar solubilidad limitada, afectando la velocidad de disolución, lo que podría conducir a una disminución de la eficacia terapéutica. Estos fármacos son ampliamente utilizados para tratar la hidatidosis y la enfermedad de Chagas, respectivamente, enfermedades consideradas desatendidas u olvidadas, que tienen una alta incidencia en las regiones más postergadas del noroeste argentino. El manuscrito está organizado de la siguiente manera: Introducción; 4 capítulos: 1- Descripción de los materiales; 2- Descripción de la metodología, caracterización físicoquímica, caracterización biofarmacéutica y ensayos in vitro e in vivo; 3- Caracterización de DS de ABZ y, 4- Caracterización de DS de BZL; y finalmente las Conclusiones generales. La caracterización fisicoquímica de las DS tanto de ABZ como de BZL demostró que la vehiculización de los fármacos mediante la tecnología de dispersiones sólidas produjo una disminución de la cristalinidad de los mismos lo que se correlaciona con un aumento notable de la velocidad de disolución. Por otro lado, no se observaron interacciones químicas entre los fármacos y el polímero utilizado para la preparación de las DS. Los datos experimentales de la cantidad acumulada de ABZ o BZL disuelto se analizaron mediante un modelo matemático denominado “modelo Lumped”, que fue desarrollado y validado por nuestro grupo de investigación. El modelo considera tanto los fenómenos de difusión como los de transferencia, y permitió un muy buen ajuste en todos los análisis de las pruebas de disolución realizadas en el transcurso de la Tesis. Además, permitió calcular diversos parámetros de relevancia farmacéutica valiosos para los estudios comparativos. Mediante el análisis basado en el modelo Lumped, se pudo observar que las DS de ABZ como así también las de BZL, presentaron velocidades de disolución inicial superiores a las demás preparaciones con las que fueron comparadas. Además, se pudo concluir que todas las DS preparadas resultaron de liberación inmediata de acuerdo a las especificaciones de farmacopeas. Los resultados obtenidos mediante los estudios in vitro permitieron diseñar adecuadamente los ensayos in vivo. En el modelo murino de hidatidosis (echinococcosis quística) todos los tratamientos generaron una disminución en el peso medio de los quistes desarrollados en los animales. Sin embargo, sólo el tratamiento con la DS de ABZ evidenció una disminución estadísticamente significativa del peso de los quistes en comparación con los grupos control. Además, los quistes de todos los grupos tratados mostraron alteraciones en la capa germinativa, con disminución del número de células siendo la extensión del daño mayor en los tratados con la DS. En los ensayos de farmacocinética de ABZ en ratones no se observaron diferencias significativas entre el grupo control y el de la DS4, sin embargo, en el ensayo del modelo de hidatidosis si hubo diferencias. Esto puede deberse a que el tracto gastrointestinal de los ratones no es adecuado para este tipo de formulaciones, en comparación, por ejemplo, con el de los caninos. Con lo cual podemos concluir que debería explorarse otra alternativa para extrapolar estos resultados en un animal con un TGI más extenso. Al analizar la susceptibilidad a BZL de los diferentes linajes de T. cruzi empleados (TcI, TcV y TcVI) se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ellos, pero el dato más relevante fue la susceptibilidad a BZL de la cepa de mayor prevalencia en el NOA argentino (TcV). Por otra parte, en un modelo de infección aguda en ratones infectados con T. cruzi tratados durante 30 días los resultados evidenciaron que la administración de BZL en una formulación comercial o en DS era igual de efectiva para reducir la parasitemia. De acuerdo a los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral, se pudo concluir que las DS constituyen una estrategia muy prometedora ya que se observa una mejora notable en la velocidad de disolución de ABZ y el BZL, lo que produciría un aumento en la biodisponibilidad total del fármaco. Sin embargo, es necesario mencionar que se requieren estudios adicionales para poder continuar con el desarrollo de estas formulaciones para lograr una transferencia efectiva al sector productivo.