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La alergia a las proteínas que contiene la leche de vaca (LV) es la alergia alimentaria más frecuente en nuestro país, y en muchas regiones del mundo, y se presenta principalmente en niños menores de 3 años (6 á 8%). La alergia puede presentarse desde los primeros meses de vida debido a la exposición temprana a las proteínas de leche de vaca, y se estima que en el 80-90% de los pacientes aproximadamente se inducen los mecanismos de tolerancia específica a partir de los 3 a 6 años de vida que permiten un adecuado control inmunológico de estos alergenos en la mucosa gastrointestinal. Para su tratamiento la primera elección terapéutica es la dieta de supresión, evitando toda estimulación antigénica. Sin embargo, en lactantes significa una tarea muy difícil y debe reemplazarse por un sustituto lácteo, que generalmente son hidrolizados extensivos de las proteínas de LV. Un sustituto alternativo frecuentemente empleado en nuestro medio son las fórmulas a base de proteínas de soja. Aunque suelen ser tolerados por la mayoría de los pacientes la literatura internacional describe que un 15-40% de los pacientes alérgicos a las proteínas de LV no toleran las proteínas de soja, aún cuando no han sido previamente expuestos a la soja. Nuestro grupo ha descripto la existencia de reactividad cruzada entre las proteínas de LV y de soja lo cual permite explicar la intolerancia descripta (Rozenfeld et al.2002; R Curciarello et al. 2008; Smaldini et al. 2011). Otra dificultad que el médico debe considerar con la familia del chico alérgico, y no es menor, es el hecho que las proteínas de la leche (y de la soja) son frecuentemente utilizadas por la industria alimenticia como suplemento por sus propiedades funcionales. Esto determina que la educación del paciente y su entorno en cuanto a qué alimentos pueden comer y cuáles no es un punto fundamental en el tratamiento. Inclusive estas proteínas también pueden presentarse como alergenos ocultos no declarados por el fabricante, o como contaminantes de un alimento. A partir de estas observaciones, en este trabajo se decidió optimizar un modelo murino de alergia a proteínas de leche bovina, previamente desarrollado por el grupo, para su posterior empleo como herramienta in vivo para distintos tipos de estudios. En este trabajo de tesis, el mismo se ha empleado para evaluar potenciales estrategias terapéuticas basadas en la inmunomodulación. De esta manera hemos logrado re-direccionar el sistema inmune, o la respuesta inmune Th2-dependiente específica de alergenos de la leche bovina administrando por mucosas proteínas de membrana de Brucella abortus, bacterias muertas del género Actinomycetales, y proteínas de leche de vaca o de soja. En los 3 casos los mecanismos inmunológicos inducidos son diferentes, pero tienen en común que cuando el animal alérgico y tratado es expuesto a proteína de leche bovina por vía oral, los síntomas inducidos son más suaves en comparación con un ratón alérgico no tratado. Estos resultados son alentadores para el desarrollo de futuras terapias inmunomodulatorias a aplicar en pacientes con alergia alimentaria explotando la posible modulación de la inmunidad sistémica a través de la manipulación del sistema inmune asociado a mucosas, y de la interconexión que existe entre las mismas. Es importante resaltar que en un individuo no alérgico la tolerancia oral es el proceso que evita la instauración de mecanismos de hipersensibilidad frente a la exposición a antígenos de la dieta y de la flora comensal en la mucosa gastrointestinal. En individuos alérgicos, y por razones aún no completamente dilucidadas, fallas en los mecanismos de tolerancia a los alergenos que ingresan por la vía oral determinan una activación aberrante del sistema inmune local y sistémico, y la consiguiente instauración de un proceso inflamatorio en la mucosa. Hay trabajos que demuestran que el balance tolerancia vs activación en estos pacientes no funciona adecuadamente (Sicherer y Sampson 2006; J. Wang y Sampson 2011) y los estudios aquí planteados podrían ser la base experimental para el desarrollo de futuras terapias preventivas o correctivas.

La teoría de la vigilancia inmunológica ha ejercido una gran influencia en los estudios destinados a comprender la naturaleza de los procesos malignos. Según esta teoria, las células neoplásicas surgen habitualmente en el organismo portando neo-antígenos que el sistema inmunológico del huésped reconoce como no-propios, promoviéndose en consecuencia, una respuesta que destruye tales células antes de que se establezcan comoun tumor clínico. Si bien en la forma propuesta por Burnet, esto es, vigilancia llevada a cabo por linfocitos T, dependientes del timo, la teoria parece aplicarse sólo a casos muy restringidos, ello no significa que otros mecanismos específicos o inespecíficos no puedan ser operativamente más importantes. En esta Tesis se ha evaluado la posible existencia de un sistema de vigilancia inmunológica en las neoplasias producidas por los oncornavirus murinos altamente patógenos, tomando como modelo el virus leucemógeno PLLV-Tz. El plan de la investigación consistió en analizar en este sistema viral, dos predicciones esenciales de la teoría, a saber: 1°) que el agente oncogénico debe deprimir la respuesta inmune del huésped como medio para disminuir la vigilancia inmunológica; 2°) que agentes inmunodepresores o inmunoestimuladores deben facilitar o dificultar respectivamente la aparición de la leucemia. Los resultados de este trabajo revelaron en primer lugar, que la inmunidad celular dependiente del timo, medida in vivo como reacción de rechazo de tejido alogeneico o reacción de injerto contra huésped no fue afectada por PLLV-T2 en un período temprano de esta leucemia viral, lo cual sugiere que aquélla no cumpliria un papel importante como mecanismo de vigilancia en este sistema. En lo que respecta a la inmunidad humoral, el PLLV-T2 produjo un profundo deterioro de la respuesta a glóbulos rojos de carnero (GRC)y un efecto más moderado sobre la respuesta a lipopolisacáridos (LPS) en la cepa BALB/c. No obstante, se demostró que este fenómeno no era universal ya que no sólo no habia una relación directamente proporcional entre la inmunodepresión temprana a GRC y la leucemogénesis en distintas cepas de ratones sino que había algunas, —como la DBA/2- que teniendo una susceptibilidad a los efectos oncogénicos de PLLV-T2 comparable a la de la cepa BALB/c no evidenciaron una respuesta inmune deteriorada en una etapa temprana del desarrollo leucémico. Asimismo, en la propia cepa BALB/c cuando se estudió más detenidamente la inmunidad humoral en los animales infectados con PLLV-T2, se comprobó que la inmunodepresión efectiva contra el antígeno de prueba comenzaba a revelarse sólo cuando el bazo alcanzaba un tamaño perceptible -es decir, cuando la leucemia se hacía evidente- aún cuando el antígeno hubiera sido inoculado en la fase pre-clinica de la enfermedad. Por último, la utilización de ciclofosfamida (CY), tres días antes del desafío viral en una dosis que deprimía la inmunidad humoral (300mg/Kg) y en otra que au mentaba la inmunidad celular (20mg/Kg) no modificó el cuso de la leucemia provocada por PLLV-T2 en un rango que abarcaba desde la dilución 10-1 a la 10-7. Todos estos resultados muestran que en la leucemia provocada por PLLV-T2 y por extensión en las neoplgsias causadas por los restantes oncornavirus altamente patógenos, no sería necesario un componente de inmunodepresión como condición previa para el desarrollo de la enfermedad.

Los primeros trabajos de inmunización contra el cáncer se remontan a principios del siglo. Desde entonces han habido innumerables intentos de prevenir los distintos tipos de neoplasia experimentalmente, entre ellos la leucemia murina. Los trabajos de inmunoprevención de leucemias previos al presente trabajo, han utilizado protocolos de inmunización sumamente variables. En pocas ocasiones se han efectuado estudios contra leucemias exógenas (primarias y trasplantables) y endógenas (espontáneas) conjuntamente, y que efectuaran un detenido análisis de la sobrevida final de los animales vacunados . El propósito de nuestro trabajo fue doble. En primer lugar se estudió un protocolo de vacunación que utilizaba el virus de sarcoma de Moloney (VSM-M) como inmunógeno activo contra leucemias exógenas y endógenas pertenecientes a la Sección Leucemia Experimental del Instituto de Investigaciones Hematológicas de la Academia Nacional de Medicina. En segundo lugar, se deseaba aportar datos para un concepto unificador de los diferentes leucovirus que inducen la leucemia murina a través de estudios de trasplante in vivo "que permiten caracterizar a los antígenos tumorales especificos de trasplante. El virus de sarcoma de Moloney y los sarcomas que induce han sido muy caracterizados. La utilización del virus infeccioso como inmunógenoactivo y su inoculación por via intramuscular indujo la aparición de sarcomas recurrentes en diversas localizaciones varios meses después de la primoinoculación. Utilizando la via subcutánea se pudo reducir a un minimo estas recurrencias, como asi también observar sarcomas primarios menores de regresión más rápida, fuerte inmunización contra desafíos posteriores con VSM-M y una mayor sobrevida los ratones inmunizados. Las partidas de VSM-M deben ser cuidadosamente definidas ya que pueden presentar comportamientos biológicos y patológicos diferentes. La utilización del VSM-M como inmunógeno activo permitió proteger contra las leucemias primarias inducidas por los virus de leucemia de Friend, Moloney y Rauscher, demostrando la efectividad del protocolo empleado. Posteriormente se lograron resultados positivos con los virus de leucemia PLLV/T2 y H179A pertenecientes a la Sección Leucemia Experimental. No se pudo proteger con este protocolo contra la leucemia primaria inducida por el virus de leucemia de Gross a pesar de existir datos serológicos que indicarian la presencia de antígenos comunes entre este virus y el VSM-M. Los estudios con las leucemias de trasplante inducidas por diversos métodos pertenecientes a la Sección Leucemia Experimental y negativas a la presencia de virus infeccioso por el ensayo de oncogenicidad " in vivo " arrojaron resultados variables. La leucemia H 110 (de inducción por material humano) y la R 14 (de inducción por radiación) pudieron ser prevenidas con este protocolo. La leucemia P 277 (de inducción con virus de leucemia de Moloney) resultó en cambio negativa a este protocolo en experimentos repetidos. Por último el ensayo del protocolo contra la leucemia espontánea de los ratones de las cepas BalB/c y los híbridos Swiss x AkR demostró en ambos casos una mortalidad aumentada en el grupo inmunizado con VSM-M respecto de los controles. Por otra parte fue posible detectar un menor tiempo de latencia para las leucemias espontáneas en los ratones Swiss x AkR vacunados con VSM-M,si bien en número de las mismas que aparecieron en controles e inmunizados fue la misma en 18 meses de observación. En general los ratones vacunados con VSM-M infeccioso por via subcutánea contra la leucemia primaria, trasplantable y espontánea demostraron que a corto plazo no habia mayores problemas que afectaran significativamente la sobrevida producto del protocolo de vacunación utilizado. A largo plazo en cambio, los ratones vacunados con VSM-M presentaban una mortalidad superior a los controles respectivos. Existirian varias posibles explicaciones para este hecho: a) las interacciones entre los virus de leucemia murina exógenos o endógenos con el VSM-M creándose nuevos seudotipos con caracteristicas biológicas y patológicas nuevas; b) una infección crónica persistente de VSM-M que reapareceria más tarde induciendo sarcomas en lugares distantes a la primoinoculación; c) una reaparición de la sensibilidad a la oncogénesis por VSM-M con la mayor edad del ratón; d) el genotipo del ratón vacunado y su relación con la resistencia a la oncogénesis por VSM-M,y e) la activación de virogenes endógenos. Todas estas posibilidades podrian actuar individualmente o en conjunto y ser responsables de la mayor mortalidad observada a largo plazo en los ratones vacunados con VSM-M infeccioso. También se ha intentado llegar a un concepto unificador de los leucovirus murinos caracterizando el antígeno tumoral específico de trasplante (ATET) por medio de los experimentos de inmunoprevención realizados en este trabajo. Nuestras observaciones, tomadas en el contexto de las investigaciones realizadas por otros autores, permiten concluir que el ATET inducido en el ratón por los leucovirus murinos tendria probablemente en su estructura componentes estructurales del virión que le proveerian de una especificidad antigénica FMR (Friend-Moloney-Rauscher) o G (Gross). En conclusión, en el ratón los oncornavirus leucémicos formarian dos grupos separados (FMR y G), a pesar de los datos serológicos y moleculares que indicarian que formarian un grupo único, posiblemente con un antecesor común en el pasado reciente.

Fil:Nepomnaschy, Irene. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Tesis (Dr. Medicina)--Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas

Innamincka Talk: A grammar of the Innamincka dialect of Yandruwandha with notes on other dialects is one of a pair of companion volumes on Yandruwandha, a dialect of the language formerly spoken on the Cooper and Strzelecki Creeks and the country to the north of the Cooper, in the northeast corner of South Australia and a neighbouring strip of Queensland. The other volume is entitledInnamincka Words. Innamincka Talk is the more technical work of the two and is intended for specialists and for interested readers who are willing to put some time and effort into studying the language.Innamincka Words is for readers, especially descendants of the original people of the area, who are interested in the language, but not necessarily interested in its more technical aspects. It is also a necessary resource for users of Innamincka Talk. These volumes document all that could be learnt from the last speakers of the language in the last years of their lives by a linguist who was involved with other languages at the same time. These were people who did not have a full knowledge of the culture of their forebears, but were highly competent, indeed brilliant, in the way they could teach what they knew to the linguist student.

Innamincka Words: Yandruwandha dictionary and stories is one of a pair of companion volumes on Yandruwandha, a dialect of the language formerly spoken on the Cooper and Strzelecki Creeks and the country to the north of the Cooper, in the northeast corner of South Australia and a neighbouring strip of Queensland. The other volume is entitled Innamincka Talk: a grammar of the Innamincka dialect of Yandruwandha with notes on other dialects. Innamincka Words is for readers, especially descendants of the original people of the area, who are interested in the language. It is also a necessary resource for users of the more technical Innamincka Talk. These volumes document all that could be learnt from the last speakers of the language in the last years of their lives by a linguist who was involved with other languages at the same time. These were people who did not have a full knowledge of the culture of their forebears, but were highly competent, indeed brilliant, in the way they could teach what they knew to the linguist student.