Las últimas dos décadas han sido testigos de grandes avances en el diagnóstico, comprensión y tratamiento de enfermedades metabólicas hereditarias también denominadas enfermedades poco frecuentes. Entre las vías metabólicas principales del organismo se halla la del ciclo de la urea(CU), siendo la única vía capaz de la eliminación de exceso de nitrógeno derivado de la ingesta de proteínas de la dieta y de la degradación de proteínas endógenas. Esta vía consta de seis enzimas y dos transportadores transmembrana; las alteraciones en estructura/función de cualquiera de ellas, se denominan defectos del ciclo de la urea (DCU). Los genes que codifican para estas enzimas siguen un patrón de herencia autosómico recesivo, con excepción de laornitina carbamiltransferasa, que sigue una herencia ligada al sexo. Los recién nacidos con DCU son asintomáticos en las primeras 24-48 hs después del nacimiento, los síntomas iniciales incluyen somnolencia y rechazo al alimento, y por lo general son seguidos por vómitos, letargo y coma. Las formas tardías se manifiestan con vómitos, elevación idiopática de las transaminasas, ataxia, trastornos de la conducta, rechazo al alimento, alucinaciones. Esta Tesis Doctoral, comprendió el abordaje de las alteraciones primarias y secundarias del CU en la población argentina mediante técnicas bioquímicas, de genética molecular y análisis in silico, aplicadas al diagnóstico, seguimiento, investigación conjuntamente con el desarrollo de un ensayo clínicoaplicado. El abordaje de las alteraciones primarias comprendió el diagnóstico de: i) Deficiencia OTC: 11 familias, 14 pacientes; de los cuales 4 son hemicigotas con inicio neonatal (mutaciones OTC: delE2-10, c.533C>T, c.697delG), 4 varones con inicio tardío (c.216+1G>A, c.386G>A,c.622G>A, c.829C>T), 6 mujeres heterocigotas sintomáticas (delE2-10, c.533C>T, c.452T>G, c.540+1G>A, dupE1-9/delE10). ii) Deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS), Citrullinemia tipo I (CTLN1), dos pacientes heterocigotos compuestos (mutaciones ASS1:c.79T>C/c.847G>A; c.79T>C/c.970G>A), y 16 pacientes (c.1168G>A/c.1168G>A) de 13 familias no relacionadas de la provincia de San Luis, fallecidos durante el período neonatal. La frecuencia de portadores de esta mutación en la población es del 4,1%, lo que sugiere una incidencia de CTLN1 de 1: 2427. Se abordó el estudio del grado de endogamia en la poblaciónmediante marcadores polimórficos y método isonímico indicando moderada endogamia y un alto grado de parentesco entre las parejas de riesgo. iii) Deficiencia de argininosuccinato liasa, 2 pacientes (mutaciones ASL: c.857A>G/c.857A>G; c.857A>G/C.436C>T), uno de ellos fallecidodurante el período neonatal. En general, este estudio informa de 17 mutaciones, de las cuales 5 no se han informado previamente (Gen OTC: duPE1-9/delE10, delE2-10, c.540+1G, c.697delG;gen ASS1: c.79T>C). Las mutaciones fueron validadas con herramientas bioinformáticas queesclarecen la correlación de cada genotipo con la presentación clínica. Las alteraciones secundarias abarcan variantes funcionales del CU que son significativas, no sólo dentro del ciclo, sino por su capacidad de afectar otros sistemas fisiológicos. Se aborda el estudio del polimorfismo CPS1-T1406N, muy frecuente en nuestra población y que mediante la activación del CU aumenta la biodisponibilidad de arginina endógena, incrementando la capacidad del individuo para producir óxido nítrico, y con el consiguiente aumento de los niveles de homocisteína plasmática. Además, se llevó a cabo un ensayo clínico con el Servicio deCardiología del Hospital de Niños, pudiendo validarse en nuestra población la eficacia de la administración de citrulina oral para prevenir la hipertensión pulmonar luego de la cirugía cardíaca congénita. Los resultados de esta tesis demuestran la existencia de las alteraciones del CU en nuestro medio y posibilitan su exacta definición nosológica, ampliando el espectro de enfermedades metabólicas hereditarias, junto al adecuado asesoramiento familiar. Como resultado, el número de pacientes argentinos que son diagnosticados tempranamente con un DCU va en aumento, al igual que su esperanza de vida.