Catálogo de publicaciones

Las enfermedades neurodegenerativas son la principal causa de discapacidad y muerte prematura en personas mayores a nivel mundial. Diversas patologías neurodegenerativas presentan inclusiones insolubles compuestas principalmente por la proteína TDP-43 (Transactive response DNA-binding Protein 43). Esta proteína fue identificada como el componente predominante de los agregados citoplasmáticos observados en la mayoría de los casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y en aproximadamente la mitad de los casos de demencia frontotemporal (DFT-TDP). Estos y otros desórdenes neurodegenerativos con presencia de agregados de TDP-43 se conocen actualmente como “proteinopatías de TDP-43”. Recientemente, se ha generado y caracterizado un novedoso modelo de ratones transgénicos para TDP-43 con expresión regulable dirigida a neuronas del cerebro anterior, utilizando el promotor CaMKIIα acoplado a un sistema tTA (controlado por tetraciclina), modelo empleado en el presente trabajo. Estos ratones expresan una variante de localización citoplasmática de la proteína (TDP-43-ΔNLS) y recapitulan una serie de características neuropatológicas de las proteinopatías de TDP-43, incluyendo neurodegeneración selectiva, gliosis, degeneración del tracto corticoespinal, inclusiones citoplasmáticas de TDP-43, disminución de la expresión nuclear normal de TDP-43 endógeno y cambios globales de la expresión génica. Sin embargo, la contribución específica de la expresión de TDP-43-ΔNLS a nivel conductual no ha sido evaluada en profundidad. En el presente trabajo de tesis doctoral, se buscó realizar una caracterización conductual detallada y una evaluación de la neurodegeneración en estos ratones. Para lograr este objetivo, se llevó a cabo una batería de tests conductuales para evaluar fenotipos motores, cognitivos y sociales, y se estudió la pérdida neuronal a diferentes tiempos luego de la inducción del transgén. Se observó que los ratones transgénicos TDP-43-ΔNLS con 1 mes de inducción presentan una performance motora alterada, incluyendo hiperlocomoción espontánea en el test de campo abierto, pérdida del balance y coordinación en el rotarod, y un alto grado de espasticidad medido por el fenotipo de clasping. El análisis cognitivo reveló alteraciones en las memorias de reconocimiento, espacial y aversiva, medidas por el test de reconocimiento de objeto novedoso, laberinto en forma de “Y” y evitación inhibitoria pasiva, respectivamente. Más aún, los ratones TDP-43-ΔNLS presentaron déficits en conductas sociales, un aspecto clave de la DFT. Con el fin de analizar si estos síntomas son reversibles, se suprimió la expresión del transgén por 14 días en ratones de 1,5 meses de edad (0,5 meses de inducción del transgén), los cuales ya presentan un fenotipo conductual anormal pero una neurodegeneración leve, y se observó una reversión de los déficits motores y cognitivos. Sin embargo, la performance social permaneció alterada. Cuando se suprimió la expresión del transgén en ratones adultos de 6,5 meses de edad (5,5 meses de inducción del transgén), los cuales muestran una neurodegeneración evidente, los déficits motores resultaron irreversibles. Finalmente, para comprender las bases moleculares y celulares del efecto de la sobre-expresión de TDP-43-ΔNLS en las alteraciones conductuales, incluyendo las funciones cognitivas, se analizó el patrón de expresión y activación de genes relacionados con fenómenos de actividad y plasticidad sináptica (Zif268, c-Fos, Arc). El análisis por inmunofluorescencia de diferentes regiones cerebrales (involucradas en el procesamiento de las conductas alteradas en estos ratones) reveló una profunda disminución de la expresión de estos genes en los animales transgénicos. Debido a que dichos genes son regulados positivamente luego de una tarea conductual y son necesarios para el procesamiento cognitivo, también se evaluó su respuesta luego de exponer a los ratones a una sesión en el test de campo abierto. Los animales transgénicos TDP-43-ΔNLS mostraron una reducida o ausente inducción de Zif268, c-Fos y Arc en la corteza e hipocampo. En conjunto, los resultados obtenidos en el presente trabajo indican que los ratones TDP-43-ΔNLS presentan diversos déficits conductuales característicos de DFT con enfermedad de motoneurona. Adicionalmente, estos resultados sugieren que la alteración conductual mediada por TDP-43 está sostenida por cambios funcionales en la población de neuronas afectadas, independientemente de una neurodegeneración extensa, y que distintos síntomas podrían tener diferentes grados de susceptibilidad a la mejora. Además, la reducción en la expresión e inducción de los genes tempranos inmediatos Zif268, c-Fos y Arc sugiere un novedoso mecanismo mediado por TDP-43 que sustentaría las conductas alteradas evidenciadas en los ratones TDP-43 y, potencialmente, en las proteinopatías de TDP-43.

"El Grupo Garbarino viene trabajando en sus iniciativas de RSE -entendidas como tal- desde 2012. Sin embargo, no existe una estrategia de RSE definida y las acciones que se llevan adelante surgen de manera reactiva a propuestas de proveedores u otras organizaciones sin fines de lucro. Las mismas se autorizan y realizan sin validar cuánto contribuyen a la estrategia de RSE (ya que no existe) ni a la del negocio. Por consiguiente, en muchas ocasiones, no generan “valor compartido”: son iniciativas dispersas o que no tienen un hilo conductor. Se encuentran tan fragmentadas y desconectadas del negocio y de la estrategia, que desaprovechan muchas de las mejores oportunidades que tiene la empresa para beneficiar a la sociedad. Si en lugar de eso, el Grupo Garbarino analizara sus alternativas de RSE bajo los mismos marcos que orientan sus decisiones de negocios, descubriría que la RSE puede ser mucho más que un costo, una limitación o un acto de beneficencia; puede ser una fuente de oportunidades, innovación y ventaja competitiva. Luego de realizar un análisis con las principales empresas del rubro y cruzarlo con la estrategia de negocio de Garbarino y el contexto competitivo en el que opera, surgen nuevas áreas en las que debería trabajar la empresa para poder diferenciarse, y afianzar su posición de líder en el mercado. Las áreas de trabajo identificadas, que deberían incorporarse a las que ya realiza hoy la empresa para generar el mayor valor compartido son: Producto, Medio Ambiente y Social. En Producto se propone desarrollar nuevas categorías sustentables e informar/destacar productos sustentables en categorías actuales. En Medio Ambiente, desarrollar Service con el fin de hacer más eficiente la “recuperación” de productos e implementar una Planta de Reciclado. Y en lo Social, educación a jóvenes en Tecnología y Empresa."

Los Sistemas de Información Orientados a Procesos (SIOPs) son sistemas de software que, con base en modelos de procesos de negocio, gestionan y ejecutan operaciones que involucran personas, aplicaciones y/o fuentes de información. Los Sistemas de Gestión de Workflow (WfMSs) son sistemas de información de propósito general utilizados para desarrollar SIOPs. Los mismos permiten automatizar y ejecutar procesos de negocio que involucran recursos humanos y aplicaciones. La perspectiva de recursos se refiere a la parte de la definición de un proceso de negocio en la que se representan los recursos humanos involucrados en la ejecución del proceso, la distribución del trabajo (tareas a realizar) a los mismos y la gestión de sus interacciones con el SIOP. Los WfMSs proveen un soporte dispar a la perspectiva de recursos. Emplean conceptos diferentes para su representación y proveen soporte a requerimientos diferentes. Por otra parte, el soporte provisto por los lenguajes de modelado de procesos existentes para definir esta perspectiva es limitado, no permitiendo expresar en modelos de procesos aspectos de la misma que tienen impacto en el desempeño de los procesos. En este contexto, se dificulta la especificación de los requerimientos de esta perspectiva, la selección de un WfMS apropiado para soportar estos requerimientos y validar que las soluciones tecnológicas resultantes sean consistentes con los requerimientos de la organización. El objetivo de esta tesis es proveer soporte a la definición, implementación, verificación y validación de los requerimientos de la perspectiva de recursos en el desarrollo de SIOPs basados en WfMSs. Las principales contribuciones de esta tesis son: (1) un marco de trabajo basado en BPMN para la definición de la perspectiva de recursos en modelos de procesos y la representación de las entidades provistas por los WfMSs para implementar la misma, el cual se compone de metamodelos y de extensiones a BPMN; (2) un método de desarrollo dirigido por modelos, que hace uso del marco de trabajo propuesto, para definir la perspectiva de recursos durante el desarrollo de SIOPs; y (3) una herramienta que soporta el marco de trabajo y el método propuestos. A través del uso del marco de trabajo y el método propuestos, es posible expresar los requerimientos de la perspectiva de recursos en modelos conceptuales de procesos de negocio, seleccionar un WfMS adecuado como plataforma de implementación del SIOP, definir la implementación de dichos requerimientos en modelos específicos de la plataforma y generar el código de las especificaciones ejecutables de procesos. De este modo se incopora la definición de la perspectiva de recursos en las distintas etapas del desarrollo de SIOPs manteniendo la consistencia entre los modelos conceptuales de la misma y su implementación en las las correspondientes especificaciones ejecutables de procesos.

El presente trabajo final de graduación de la Maestría en Gestión y Dirección de RR.HH. fue elaborado a partir de una situación real que se vive en la organización que lidero. El título representa la propuesta de acción tendiente a contribuir al logro del propósito explicitado. La necesidad que da origen al trabajo radica en reducir la brecha existente entre el desempeño laboral de los docentes y lo que se espera de ellos para esa posición y se inserta dentro de una propuesta nacional que emana del Ministerio de Educación para las escuelas secundarias en la próxima década. El marco teórico que proponemos da sustento al trabajo de campo aplicado a inicios de este año. Los resultados de la investigación, en articulación con los ejes conceptuales, nos permitieron arribar a las conclusiones generales que representan la antesala a las recomendaciones ofrecidas para las acciones a implementar a partir del mes de agosto de 2019.

Zetla es una división de una empresa familiar del interior cordobés dedicada a la fabricación de hidroelevadores de personas. Actualmente toma sus decisiones de ventas y marketing de manera desordenada e intuitiva. Asimismo, se encuentra en un proceso de internalización tratando de conseguir distribuidores en el exterior. En el presente trabajo se hace un detalle de dos segmentos de clientes de dos mercados objetivo de la empresa, el segmento de las cooperativas del mercado argentino y el segmento de empresas “multiproducto” del mercado estadounidense. A partir de técnicas de investigación de mercado y diseño de propuestas de valor, que permitieron conocer en profundidad a los segmentos mencionados, se diseñaron acciones de marketing específicas para cada uno de ellos.

El propósito de esta tesis es demostrar que es posible crear una estructura de soporte definida, que de ahora en adelante llamaremos Framework, cuyo núcleo es un conjunto de clases o librerías mediante las cuales se pueda desarrollar aplicaciones Web con navegación sensible a concerns de manera rápida, ordenada y segura. Partiendo del objetivo fundamental explicado en el punto anterior, obtenemos las siguientes contribuciones: - Dar a conocer el estado actual de los sitios y aplicaciones Web existentes, y sus principales problemas de navegación. - Brindar alternativas basadas en separación de concerns a los esquemas de navegación convencionales, para mejorar la experiencia del usuario final. - Mostrar las ventajas y desventajas de adoptar CSN. - Proponer una estructura definida para el desarrollo de aplicaciones web con CSN. - Demostrar la vialidad de migrar una aplicación existente a un esquema CSN. - Demostrar la utilización del Framework obtenido mediante la construcción de un prototipo. - Proponer nuevos trabajos en esta misma línea para mejorar el estado de la Web actual.

Es difícil plasmar en pocas páginas todos los detalles y consideraciones que permitieron elaborar esta tesis. Trataré de reflexionar en lo más relevante. En primer lugar, destacar la creciente importancia de la Ingeniería de Requerimientos en la construcción de Software. Años atrás, tanto la literatura como la industria del Software, sólo consideraban la Ingeniería de Software como un todo omitiendo la Ingeniería de Requerimientos como disciplina. Uno de los propósitos más importantes de la Ingeniería de Requerimientos es obtener una Especificación de Requerimientos que establezca claramente “qué” se quiere resolver, minimizando los errores de interpretación acerca del dominio del problema. Gran parte de esto está relacionado con la Elicitación, etapa inicial en todo proceso de Requerimientos. Diferentes técnicas son aplicables para obtener la Especificación de Requerimientos de Software. La técnica de Metas u Objetivos es una de la más aceptada dentro de la comunidad de Ingeniería de Requerimientos y posee una larga tradición en el campo de los Sistemas de Información [Davis87] [Kendall91]. El propósito inicial fue analizar los enfoques orientados a objetivos más importantes y establecer un denominador común (en este caso, una carencia), constituyendo así un elemento esencial sobre el cual se pudo elaborar este trabajo. Posteriormente, se eligió un enfoque sobre el cual suplir esta carencia. Se seleccionó GBRAM, ya que es un enfoque ampliamente reconocido, referente en el tema de objetivos y con bibliografía ampliamente disponible. Pero lo más sugestivo fue que el esquema de los objetivos obtenidos con GBRAM conducían, en algún sentido, a pensar en Escenarios. Esta intuición despertó un interés especial y fue quizás una de las mayores motivaciones. A partir del hallazgo de esta “similitud”, se analizaron diversos escenarios (particularmente todos los escenarios de [Bertolami01] y [Leite96]) y desde ellos se planteó la generación de objetivos con el esquema GBRAM. Con esa meta, se plantearon un conjunto de reglas de identificación de las componentes de los Objetivos basadas en las componentes de los Escenarios. Esas reglas se clasificaron en término de las componentes de Escenarios y salvo excepciones, resultan sencillas de operar. Además, poseen la ventaja de ser explicitadas en términos suficientemente rigurosos para la Ingeniería de Requerimientos, a pesar de no ser formales. Se aplicaron a todos los escenarios que previamente se habían analizado y en todos los casos el resultado fue satisfactorio. Por último, se definió un mecanismo de aplicación de reglas, eliminando cualquier duda respecto a cómo y cuándo aplicar cada una de ellas. Este mecanismo es un algoritmo en pseudocódigo, simple, pero necesario para la aplicación de reglas. Los resultados obtenidos confirman fuertemente una analogía semántica entre la información contenida en los Escenarios y la información necesaria para representar Objetivos. Es probable que pueda juzgarse que la intuición de similitud semántica entre el enfoque de Escenarios y Objetivos no sea nueva, pero no se han hallado trabajos que muestren o comprueben fehacientemente dicha analogía, y es precisamente en esta tesis donde se intenta dar un sustento razonable a esa similitud. En resumen, el presente trabajo refleja la posibilidad de identificar Objetivos a partir de Escenarios, estableciendo una metodología de Elicitación de Objetivos a partir de Escenarios. Por lo tanto, la contribución realizada es la definición de un Proceso de Elicitación de Objetivos.

El receptor con actividad de tirosina quinasa ErbB2 y la proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3 (Stat3) juegan un rol importante en el desarrollo del cáncer de mama. Distintas evidencias sugieren la existencia de interacciones cruzadas entre ErbB2 y Stat3. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a esta interacción en tumores mamarios permanecen poco estudiados. En este trabajo identificamos un nuevo mecanismo de interacción entre ErbB2 y Stat3 que involucra la translocación nuclear de ErbB2 y la formación de un complejo en el que ErbB2 actúa como coactivador transcripcional de Stat3. Mostramos que la formación de este complejo es inducida tanto por el ligando de los receptores ErbBs, heregulina, como por los progestágenos a través del receptor de progesterona (PR). Demostramos también que la función de ErbB2 como coactivador de Stat3 promueve la activación del promotor de ciclina D1. Cuando la formación del complejo Stat3/ErbB2 es inducida por progestágenos, encontramos al PR co-reclutado en el promotor de ciclina D1, revelando un nuevo mecanismo de acción genómico no clásico del PR. Demostramos que la presencia de ErbB2 en el núcleo celular ejerce un rol fundamental en la proliferación in vitro e in vivo en tumores mamarios. Estos hallazgos revelan una posible intervención terapéutica nueva en tumores de mama que sobreexpresan ErbB2, mediante la inhibición de la translocación nuclear de ErbB2, dado que esta estrategia es efectiva en células tumorales resistentes a las terapias anti ErbB2 convencionales.

Dell'anno, Matias