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Estudios epidemiológicos y experimentales demostraron que el estrés puede influenciar el crecimiento tumoral. Sin embargo, los mecanismos implicados son poco conocidos. El objetivo de este trabajo fue estudiar la correlación existente entre la desregulación de mediadores neuroinmunoendocrinos inducidos por la exposición a estrés crónico y la evolución y comportamiento biológico del linfoma T EL4 creciendo in vivo. Los animales estresados, cuyo eje neuroinmunoendocrino se encontró desregulado, mostraron una mayor velocidad de crecimiento tumoral y mayor número de metástasis espontáneas. Adicionalmente, los tumores provenientes de ratones estresados mostraron aumentada expresión de ARNm de proteínas que promueven el ciclo celular y de marcadores de invasión tumoral. Por otra parte, los ratones estresados presentaron una disminución en la respuesta inmune antitumoral, evidenciada por una menor actividad de células NK y citotóxica específica. Experimentos de transferencia adoptiva de linfocitos indicaron un rol crucial del sistema inmune en la progresión tumoral inducida por estrés. Los antidepresivos son fármacos que se utilizan en pacientes con cáncer para aliviar los desórdenes del ánimo asociados a este tipo de patología. Por ello, en este trabajo se estudió el efecto de dos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sobre la influencia del estrés en la evolución tumoral. Nuestros resultados evidenciaron un importante efecto beneficioso del tratamiento con fluoxetina o sertralina contrarestando los efectos del estrés sobre la progresión del linfoma EL4. En su conjunto, estos resultados sugieren que el estrés crónico altera mediadores neuroinmunoendocrinos que promueven el crecimiento tumoral. En este efecto estarían involucrados la regulación de proteínas relacionadas con la progresión y/o arresto del ciclo celular y la migración e invasión celular, y la respuesta inmune antitumoral. Además, la prevención de estos mecanismos con el tratamiento con fluoxetina o sertralina señala el posible beneficio del tratamiento farmacológico del estrés como co-adyuvante de la terapia antitumoral.

El autismo es un desorden severo del desarrollo neural que se encuentra principalmente caracterizado por un impedimento sostenido en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y por patrones de comportamiento estereotipados o restrictivos. Existen cada vez más evidencias clínicas y experimentales que relacionan alteraciones en el sistema inmune con la patogénesis del desorden de espectro autista (DEA). Los individuos autistas muestran en diversas etapas de su desarrollo signos de neuroinflamación, respuestas inflamatorias alteradas y anormalidades inmunes. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar el rol que juega la respuesta inflamatoria/glial del sistema nervioso central en la manifestación de comportamientos relacionados con el autismo. A tal fin utilizamos ratones expuestos en la preñez a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA600), los cuales muestran deficiencias en la interacción social y han sido propuestos como un posible modelo de autismo. En este trabajo no sólo confirmamos el fenotipo en una filial 1 (F1) de dos cepas endocriadas de ratón, sino que extendimos el análisis conductual describiendo que los animales expuestos a VPA muestran niveles aumentados de comportamientos relacionados con la ansiedad. Evaluamos en estos animales la respuesta periférica y central a un estímulo inflamatorio, así como el estado basal de activación glial. Evidenciamos signos de activación glial crónica tanto en el hipocampo como en el cerebelo de los animales VPA600, así como una respuesta exacerbada al ser expuestos a un estímulo inflamatorio periférico (lipopolisacárido intraperitoneal, LPS): los animales VPA600 muestran niveles más altos de corticosterona en sangre y un aumento en los niveles de expresión de citoquinas pro-inflamatorias en el bazo respecto de animales control. Sumado a esto, luego del estímulo con LPS los VPA600 muestran signos de neuroinflamación: tienen mayor número de células de la microglia en el hipocampo y exhiben mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en el cerebelo. A fin de evaluar la posible relación causal entre la neuroinflamación observada en el cerebro adulto de los animales expuestos a VPA y la disminución en la interacción social, inyectamos LPS directamente en el lobulillo VI-VII del cerebelo. Al evaluar el comportamiento a las 24 horas, observamos una disminución en la interacción social, acompañada de una marcada neuroinflamación. Los resultados que se presentan demuestran, por un lado, una neuroinflamación basal y una respuesta inflamatoria alterada en el modelo VPA de autismo y, por otro, sugieren que la inflamación en una región específica del cerebelo puede modular los niveles de interacción social. Teniendo ambas cosas en cuenta, proponemos a este modelo como una herramienta útil para evaluar la contribución de la inflamación al desarrollo de los comportamientos relacionados con el autismo. Consideramos que estos estudios contribuirán a dilucidar el rol de las desregulaciones inflamatorias observadas en individuos con ASD.