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En nuestra sociedad actual la industria química es indispensable, y también lo es el uso responsable de los recursos. Es crucial que todas las industrias tengan la mirada puesta en un futuro sustentable, por lo que los procesos químicos deben ser adaptados según los principios de la Química Verde y considerando una economía circular, es decir, el proceso debe formularse de manera tal de eliminar los residuos, reciclar los productos, y proteger el ambiente y sus recursos. En este sentido, el desarrollo de procesos químicos aplicando tecnologías limpias busca, por ejemplo, reemplazar la catálisis en fase homogénea por procesos heterogéneos con catalizadores inmovilizados en diversas matrices que permitan realizar de forma simple el aislamiento y posterior reúso del catalizador empleado. El método Sol-Gel es muy empleado en la síntesis de soportes para diversos sistemas catalíticos ya que permite de manera sencilla y a bajas temperaturas obtener una gran variedad de materiales de propiedades definidas. En el contexto de este trabajo de Tesis Doctoral se desarrollan materiales cuya fase activa (un heteropoliácido) está incluida en una matriz de sílice, de alúmina o mixta de sílice y alúmina. Por otro lado, los heteropoliácidos usados en las síntesis Sol-Gel de los óxidos antes mencionados tienen el potencial de ser sintetizados en agua y la capacidad de experimentar reacciones redox manteniendo estable su estructura, por lo cual los sólidos obtenidos pueden emplearse como catalizadores heterogéneos en reacciones de oxidación de compuestos orgánicos en fase líquida. De acuerdo a lo expuesto, el objetivo general de este trabajo de Tesis es explorar la incorporación de los heteropoliácidos sintetizados, tal como el ácido fosfomolíbdico dopado con Nb, en diferentes soportes para su uso como catalizadores en fase heterogénea en la oxidación selectiva de sulfuros con potencial actividad biológica. Se llevarán a cabo las reacciones de síntesis orgánica mediante una metodología que involucre el menor impacto ambiental posible, a través del uso de catálisis heterogénea y de reactivos que sean amigables con el medioambiente, tal como el peróxido de hidrógeno acuoso y solventes eco compatibles como el etanol. En forma general, se propone el estudio de la oxidación selectiva de sulfuros a sulfóxidos y/o sulfonas.Se estudiará, entre otros, la oxidación selectiva de tioxanten-9-ona cuyos productos de oxidación presentan actividad leishmanicida (la leishmanosis es una enfermedad cutánea, transmitida por insectos, ampliamente distribuida en Latinoamérica), y fenil 2-nitrofenil sulfuro.

El objetivo central de este trabajo de Tesis es el empleo de heteropoliácidos, efectivos como catalizadores en las reacciones de oxidación de sulfuros, empleando reactivos y solventes, en condiciones que se encuentren en los principios de la Química Verde, y que se cumplan con los mismos. Debe destacarse, que uno de los objetivos principales es llevar a cabo estas reacciones en condiciones heterogéneas. La reacción elegida es la oxidación selectiva de sulfuros, que produce sulfóxidos y/o sulfonas. Los productos generados son interesantes debido a que muchos de estos sulfóxidos y sulfonas presentan actividad biológica, como es el caso de la dapsona (4,4’-diaminodifenil sulfona), que es un poderoso antibiótico contra la malaria. El trabajo realizado se presenta en tres secciones principales: • Introducción • Experimental • Resultados y Discusión En la Sección Introducción, se presentan los antecedentes bibliográficos y se detallan las principales propiedades y características de los materiales incluidos en este trabajo, como lo son los materiales catalíticos y los productos de las reacciones ensayadas. Esta Sección se divide en tres capítulos: • Capítulo 1: Química Verde • Capítulo 2: Catálisis y Catalizadores • Capítulo 3: Sulfóxidos y Sulfonas En la segunda Sección se detalla el desarrollo experimental realizado, incluyendo los materiales y métodos de síntesis y caracterización. Esta parte se encuentra dividida en dos capítulos: • Capítulo 4: Catalizadores • Capítulo 5: Reacciones de Oxidación Selectiva de Sulfuros Luego, en la tercera Sección se incluyen los resultados obtenidos y las discusiones pertinentes. La misma está organizada en dos capítulos: • Capítulo 6: Caracterización de los Catalizadores • Capítulo 7: Evaluación de los Catalizadores en la Oxidación Selectiva de Sulfuros Por último, se enuncian las Conclusiones de este trabajo de Tesis y se plantean las Perspectivas Futuras. Para finalizar se incluye un Capítulo de Apéndices donde se describen los fundamentos de las técnicas de caracterización empleadas para el análisis de los catalizadores sintetizados y se incluye una lista con las abreviaturas y acrónimos empleados a lo largo de la presente Tesis.

La administración tópica de medicamentos en terapias oftalmológicas consiste en colocar el fármaco (generalmente una solución o suspensión) directamente sobre el ojo mediante goteo. Luego de esta aplicación el tiempo de residencia del fármaco en la película lagrimal es generalmente corto, típicamente entre 2 y 5 minutos, y durante este tiempo solamente se absorbe en el tejido corneal entre 1 y 10% de la dosis aplicada. El resto del fármaco es drenado hacia la circulación sistémica junto con la lágrima. Usualmente estas limitaciones son compensadas con la aplicación de dos o más dosis seguidas, espaciadas cada 5 minutos, a fin de alcanzar la dosis terapéutica en el tejido. Según la gravedad de la patología, puede que este procedimiento deba realizarse varias veces al día. Todo este proceso conlleva a que se produzcan fluctuaciones muy marcadas en los niveles del fármaco en los tejidos, pudiendo alcanzarse valores superiores o inferiores a los niveles terapéuticos requeridos. Además, el uso de gotas oculares está asociado a una rápida variación en la velocidad de administración del fármaco a la córnea, lo cual a su vez limita la eficacia del sistema terapéutico. Si bien la administración tópica clásica mediante gotas (colirios) es de fácil aplicación y presenta menos complicaciones potenciales que otros sistemas de administración tópica (inyecciones, insertos, etc.), no es posible tener un control adecuado de la administración del fármaco ya que no permite controlar los niveles alcanzados con sucesivas aplicaciones durante todo el periodo de tratamiento. Por otra parte la absorción sistémica del fármaco a través del drenaje lagrimal genera una distribución del mismo en tejidos no específicos y evita el pasaje por el hígado, pudiendo causar efectos adversos sistémicos importantes, en especial cuando se administran de manera crónica. Con el objetivo de mejorar la absorción del fármaco en el sitio de acción o de absorción específico se han desarrollado estrategias alternativas que permiten aumentar su tiempo de permanencia en el ojo. Estos sistemas se denominan sistemas de transporte y liberación controlada de fármacos y se basan en la posibilidad de localizar el fármaco o la droga justamente en el sitio de acción y suministrar la cantidad necesaria durante el tiempo requerido, con el propósito de mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos no deseados. Los sistemas de transporte y liberación de medicamentos son diseñados para regular la velocidad de liberación del fármaco, mantener una concentración terapéutica estable en el organismo, y evitar que se produzcan fluctuaciones importantes en sus niveles plasmáticos. En este caso la frecuencia de dosificación disminuye, se reduce el peligro de sobredosificación, se mejora la absorción, se alcanza un mayor tiempo de residencia y se producen menos efectos secundarios. La liberación de la droga a partir de estos sistemas puede ser constante durante un dado período o bien puede estar promovida por la acción de un determinado factor del entorno. Dentro de los sistemas alternativos para la administración de medicamentos oculares se encuentran las formulaciones semisólidas (geles), los ungüentos, los sistemas coloidales, los insertos y las lentes de contacto. Estos sistemas incrementan significativamente la eficiencia de las terapias oculares. Sin embargo presentan algunos inconvenientes como ser: visión borrosa en el caso de geles y ungúentos, problemas de colocación y expulsión, como sucede con los injertos. En el caso de las lentes de contacto, además de prolongar el tiempo de permanencia, también mejora la absorción, ya que su dimensión y ubicación (frente a la córnea) permite un contacto íntimo con la superficie corneal. Además presentan la ventaja de no interferir con la visión del paciente, no son expulsadas del ojo y en general presentan un alto confort. Las lentes de contacto adecuadas para estos fines son las denominadas “blandas” y son fabricadas empleando hidrogeles poliméricos ligeramente entrecruzados y se las conoce como lentes de contacto terapéuticas. Estas lentes de contacto terapéuticas, son preparadas fácilmente como sistemas de liberación mediante la inmersión de la lente en una solución de la droga o principio activo y actuando como reservorio. Las lentes de contacto de hidrogel han sido propuestas desde 1965 como posibles dispositivos para liberación o delivery de drogas. Sin embargo la mayoría de los estudios realizados desde esa fecha apuntan al estudio de la eficiencia que presentan las lentes de contacto blandas, diseñadas para otros fines (corrección óptica) como reservorio de medicamentos. Los inconvenientes que se presentan con las lentes de contacto blandas comerciales como sistemas de liberación controlada es su baja afinidad y capacidad de captar diferentes tipos de fármacos. Asimismo, en los casos donde la carga del fármaco en el hidrogel es adecuada, su mayor limitación radica en que la liberación para algunos fármacos ocurre demasiado rápido como para mantener niveles terapéuticos en las estructuras oculares durante períodos de tiempo suficientemente largos. En los últimos años se ha puesto mayor énfasis en la innovación tecnológica de lentes de contacto diseñados específicamente para sistemas de liberación de fármacos, debido en parte a los avances realizados en la comprensión de los mecanismos involucrados en los procesos de liberación, y al desarrollo y aplicación de nuevas estrategias orientadas a mejorar la capacidad de carga y el desempeño de estos sistemas. El comportamiento ideal de un sistema de liberación controlada o delivery de fármacos debería ser tal que pudiese regular la velocidad de liberación de forma tal de administrar la cantidad apropiada de fármaco, en el lugar adecuado y en el momento necesario. Una estrategia aplicada recientemente en el campo de la tecnología farmacéutica para el desarrollo de sistemas de transporte y liberación controlada de fármacos es el uso de hidrogeles responsivos, materiales con grupos funcionales capaces de modificar su estructura en respuesta a estímulos externos. En este marco, la aplicación de hidrogeles responsivos se basa en la posibilidad de que estos materiales modifiquen sus estructuras ante cambios del entorno, provocados por la presencia de un estado patológico, por requerimientos biológicos fluctuantes o por la aparición de ciertas biomoléculas, y liberen la cantidad apropiada del principio activo (fármaco) en función de la magnitud de ese cambio. La ventaja de emplear estos materiales radica en que se combinan las propiedades características de los hidrogeles con el potencial de regular la captación o liberación de sustancias en respuesta a cambios producidos en el entorno. El objetivo de este trabajo es sintetizar hidrogeles responsivos para su aplicación como sistemas de transporte y liberación de fármacos oculares de forma tal que permitan aumentar los tiempos de permanencia del fármaco en contacto con los tejidos oculares y lograr ejercer un control efectivo en la velocidad de liberación del mismo. Como se expuso previamente, esto permitirá: aumentar la absorción del fármaco, mejorar la biodisponibilidad, minimizar los efectos secundarios, disminuir la frecuencia de dosificación, evitar múltiples aplicaciones por dosis y mejorar el cumplimiento de la pauta terapéutica por parte de los pacientes. Particularmente, en este trabajo la elección del material se orientó hacia la posibilidad de modular la velocidad de liberación del fármaco en respuesta a pequeños cambios en el valor del pH lagrimal. A partir de copolimeros de dos monómeros acrílicos, 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) y 2-(diisopropilamino)etil metacrilato (DPA), esperamos obtener un material, que presente por un lado propiedades compatibles para ser uso en la fabricación de lentes de contacto; y por otro lado que posea propiedades pH responsivas que permitan ser utilizados como sistemas para modular la liberación de fármacos y en particular en terapias oftalmológicas. El presente trabajo está organizado en capítulos. En el capítulo I se introduce el tema con una breve exposición de los conceptos generales sobre la administración de fármacos oculares y las vías de absorción. También se definen los sistemas de liberación controlada, sus características, y particularmente se describen las ventajas y desventajas del empleo de lentes de contacto terapéuticas y las posibilidades de emplear sistemas responsivos. En el capítulo II se describe de forma general la síntesis de los hidrogeles y los materiales y métodos empleados para la misma. En el capítulo III se estudian las propiedades fisicoquímicas de los hidrogeles sintetizados empleando diferentes técnicas de caracterización. Se estudian las características espectrales, las propiedades térmicas y las características superficiales. Como caracterización específica para su potencial aplicación se estudian las propiedades ópticas, la humectabilidad, el contenido acuoso y la densidad, a fin de determinar si los mismos son compatibles con su uso como lente de contacto terapéutica. En el capítulo IV se estudia el comportamiento de los copolímeros HEMA/DPA como sistemas de captación y liberación de principios activos, y su capacidad de controlar la velocidad de liberación a través de cambios en el pH del medio. En primer lugar se realiza un estudio sobre la capacidad de incorporar diferentes principios activos en diferentes condiciones de carga (pH y concentración de la solución de carga); en segundo lugar se analizan las interacciones entre algunos principios activos incorporados y la matriz de los polímeros; y en tercer lugar se estudia la capacidad de liberar los principios activos incorporados. A partir de éstos se determinan los tiempos y las cantidades de compuestos liberados en diferentes condiciones de pH y para las distintas composiciones y grados de entrecruzamiento de los hidrogeles. En el capítulo V se detallan las conclusiones generales de este trabajo y en el capítulo IX se plantean actividades y líneas de estudio que pueden ser motivo de trabajos futuros.

El objetivo de esta tesis fue contribuir con el desarrollo de la economía del hidrógeno. Para este propósito, se profundizó en el estudio de las membranas compuestas de Pd y sus aleaciones. Se sintetizaron, caracterizaron y evaluaron membranas compuestas de Pd y Pd-Ag soportadas en sustrato poroso (316 L). Por otro lado, se destaca su empleo en un reactor de membrana (RM) para la reacción de reformado seco de metano. Para modificar la rugosidad del sustrato, se desarrollaron y optimizaron dos técnicas: síntesis hidrotérmica de zeolita NaA, y recubrimiento por inmersión (alúminas y zeolita NaA) con intercalación de deposiciones cortas de Pd. Las deposiciones metálicas, se llevaron a cabo mediante la técnica conocida como deposición metálica autocatalítica (electroless plating). Las membranas sintetizadas se caracterizaron mediante: DRX, SEM, EDS, XPS. El transporte de hidrógeno en las membranas compuestas se estudió considerando un modelo de transferencia de materia, el cual permitió aislar el mecanismo Sievert. La mejor membrana desarrollada fue una de Pd con 20 micrones de espesor, cuyo soporte se modificó mediante síntesis hidrotérmica de zeolita NaA. Esta mostró una permeanza de H2 y una selectividad ideal H2/N2 igual a 11,1 x 10-4 mol m-2 s-1 Pa-0,5 y 1165, respectivamente, a 450ºC y 100 kPa. Su aplicación en un reactor de membrana, permitió obtener un incremento de la conversión de metano del 98% a 450ºC. Bajo estas condiciones, la selectividad de permeación H2/CH4 fue de 197 y la recuperación de H2 alcanzó un valor de 72%.

Las β-carbolinas (βCs) son alcaloides heterocíclicos presentes en diferentes sistemas biológicos. A pesar de su amplia distribución, aún no se conoce, a ciencia cierta, cuáles son sus funciones biológicas. Se ha sugerido que ciertos derivados de βCs tendrían un rol protector (antioxidantes) en algunas patologías oftalmológicas. Participarían, además, en el desarrollo de diferentes patologías (alteraciones del sistema nervioso, afecciones de la piel, formación de tumores, etc). Se ha probado que, bajo irradiación UV-A, son capaces de desactivar virus y bacterias, o de inducir daño fotosensibilizado al ADN. Sin embargo, aún no se conocen en detalle los mecanismos de reacción involucrados en muchos de estos procesos. Tampoco hay información sobre la interacción entre los estados excitados de βCs y otros componentes celulares. Consecuentemente, el presente trabajo de tesis tuvo como objetivo desarrollar investigaciones, básicas e interdisciplinarias, que permitan comprender el rol de las βCs en los sistemas biológicos. En este sentido, se estudió las propiedades fotofísicas, fotoquímicas y fotosensibilizadoras, en medio acuoso, de metil-βCs; las cuales brindan información fundamental con el fin de elucidar aquellos procesos de importancia biológica en los cuales participan estas βCs metiladas, principalmente, procesos desencadenados por la radiación UV-A. En particular, se realizaron ensayos, in vitro, con el objeto de profundizar en el estudio de los procesos fotofísicos y fotoquímicos que tienen lugar bajo irradiación, con luz UV-A, en solución acuosa de ciertos derivados: (i) se sintetizaron y caracterizaron los estados electrónicos excitados de derivados metilados del βCs aromáticas, (ii) se evaluó la capacidad de producción de Especies Reactivas de Oxigeno (EROs), (iii) se estudió cuali y cuantitativamente los distintos modos de interacción con biomacromoléculas modelos (albumina de suero bovino y ADN doble cadena), y (iv) finalmente se estudió la fotosensibilización de ADN por metil-βCs.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021

El objetivo general de este trabajo de Tesis Doctoral ha sido el de desarrollar nuevos complejos de coordinación con propiedades fisicoquímicas y biológicas relevantes. Se estudió una serie de compuestos ternarios de coordinación con diferentes ligandos derivados de sulfonamidas tales como sulfadiazina, sulfaquinoxalina y sulfametazina. Como ligandos auxiliares se utilizaron aquellos que presentan anillos heterocíclicos nitrogenados como 2, 2’-bipiridina, 2, 2’-bipirimidina, 1, 10-fenantrolina y derivados de quinolina, como la 6-MeOQ y la 2,2’-biquinolina. Los metales usados para la obtención de los complejos fueron algunos de la primera serie de transición como Co, Ni, Cu y Zn bivalentes. Se obtuvieron un total de 28 compuestos, 2 de los cuales son Bases de Schiff derivadas de sulfaquinoxalina y 26 complejos de coordinación ternarios, los que fueron caracterizados desde el punto de vista fisicoquímico, por diferentes técnicas espectroscópicas de infrarrojo, Raman, UV-Visible y RMN. La estructura cristalográfica de la mayoría de ellos pudo ser determinada con la difracción de rayos X, lo que permitió conocer su geometría y sus arquitecturas supramoleculares. El interés de este trabajo radica no solo en la preparación de complejos y su caracterización fisicoquímica, sino también en la exploración de las posibles aplicaciones magnéticas y/o biológicas que puedan tener.

El presente trabajo de Tesis Doctoral aborda la investigación de dos grupos de compuestos que pertenecen a la química del azufre y que, además, comparten la propiedad de ser muy reactivos. El primero de ellos está formado por sustancias sulfonitrogenadas pertenecientes a la familia de las sulfinilanilinas, de fórmula general RN=S=O. Estos compuestos muestran propiedades interesantes debido al grupo funcional sulfinilo (N=S=O), el cual es no lineal y puede adoptar dos conformaciones posibles: syn o anti del enlace R-N con respecto al enlace S=O. La elevada reactividad de estos compuestos se relaciona con el sustituyente directamente unido al N=S=O y determina su utilidad en diversos tipos de reacciones.Se realizó la síntesis y caracterización mediante las espectroscopias de FTIR, Raman y Resonancia Magnética Nuclear, Espectrometría de Masas y Análisis Elemental de los isómeros orto, meta y para de fluorosulfinilanilina, y de las sulfinilanilinas polifuoradas 3,4-difluorosulfinilanilina y 2,3,4-trifluorosulfinilanilina. Los resultados experimentales fueron complementados con cálculos teóricos a diferentes niveles de teoría. En todos los casos, la forma más estable mostró una configuración syn con una estructura planar estabilizada principalmente por la conjugación entre el sistema π del grupo N=S=O y el anillo aromático, y por una débil interacción intramolecular C-H?O entre el átomo de oxígeno del grupo N=S=O y un átomo de hidrógeno en posición orto del anillo aromático. La influencia que ejerce el sustituyente flúor en el anillo aromático y en el grupo N=S=O se explica por sus efectos electrónicos opuestos (inductivo y mesomérico) y por la posición que ocupa en el anillo aromático.La segunda parte de este trabajo aborda el estudio de especies reactivas de azufre (RSS, del inglés Reactive Sulfur Species) a partir de diferentes precursores usando la técnica de aislamiento en matriz a temperaturas criogénicas, debido a su extrema reactividad. Las RSS son muy interesantes en síntesis orgánica, bioquímica, ciencia ambiental y química del plasma. Su gran alcance ha generado interés en conocer sus propiedades estructurales y espectroscópicas y su interacción con otras moléculas con el objetivo de que losconocimientos adquiridos puedan extenderse a explicar su comportamiento en entornos químicos y/o su solvatación en entornos celulares.En este marco, se aisló p-aminotiofenol en matriz de argón a temperaturas criogénicas, el cual se usó como precursor para obtener el radical p-aminotiofenol por medio de la técnica de fotólisis flash en el vacío usando una luz de 254 nm. Tanto el precursor como su radical se caracterizaron por medio de espectroscopia infrarroja y cálculos computacionales. El radical p-aminotiofenol se comparó con el radical tiofenol generado a partir de distintos precursores (tiofenol y disulfuro de difenilo) empleando diferentes técnicas (flash fotólisis en el vacío y pirólisis). Los resultados obtenidos indicaron que el radical que posee como sustituyente al grupo amino posee mayor estabilidad, un enlace C-S más fuerte y una mayor carga negativa en el átomo de azufre. En consecuencia, el electrón desapareado estaría más disponible para interaccionar y/o formar complejos de tipo van der Waals con otras moléculas de su entorno.

Los estudios llevados a cabo en esta Tesis Doctoral se presentan divididos en tres áreas principales. La primera de ellas se dedica al trabajo de síntesis de sustancias inorgánicas covalentes, su aislamiento, purificación y caracterización química. Un segundo apartado está dedicado a estudios estructurales, incluyendo especialmente el análisis del equilibrio conformacional y vibracional de los compuestos sintetizados, utilizando un enfoque complementario en el uso de técnicas experimentales y cálculos computacionales. Por último se discuten resultados que ayudan a comprender las propiedades electrónicas de las especies, para lo cual se utilizaron las técnicas de relativa sofisticación, como la espectroscopia fotoelectrónica y el uso de radiación sincrotrónica.

Este manuscrito encara la síntesis y estudio de una serie de derivados de los ácidos isatinacético 2 y 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxílico 5 que poseen características estructurales relacionadas a las de compuestos con interesantes actividades biológicas. La síntesis de derivados del ácido isatinacético 2a-l se realizó por N-alquilación directa de isatina (1) en medio básico. En presencia de agentes alquilantes que poseen un metileno acídico, los epoxioxindoles 4 y 11 son los principales productos de reacción. La síntesis de derivados del ácido isatinacético 2a-l se optimizó empleando radiación microondas. Se analizaron las ventajas y desventajas de las distintas secuencias sintéticas que conducen a la obtención de 3-hidroxi-4-quinolinonas 5a-l, las cuales implican a) reacciones de reordenamiento inducido por alcóxidos donde se generan las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5aj a partir de derivados del ácido isatinacético 2a-j y las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5k,l y 12 a partir de epoxioxindoles 4k,l y 11l respectivamente y b) reacciones a partir del núcleo 4- quinolinona preformado que implican la hidroxilación del C-3 y posterior derivatización del carboxilo del ácido quinurénico 21. Se estudiaron las reacciones de N- vs O-alquilación de la porción amida viníloga presente en el núcleo de las 4-quinolinonas 21 con el fin de obtener los N- 24 y O-alquil derivados 25 más lipofílicos. La alta regioselectividad observada para la obtención de los O-alquilderivados 25 nos llevó a encarar un estudio teórico del mecanismo de la reacción de alquilación. Presentamos finalmente la síntesis y evaluación de la actividad antibacteriana, antifúngica y tripanomicida de una serie de β-tiosemicarbazonas 30, βsemicarbazonas 31, β-fenilsemicarbazonas 32 y β-feniltiosemicarbazonas 33, obtenidas empleando como precursores ésteres y amidas del ácido isatinacético 2 y una serie de triazinoindoles 34-37, espiro-1,3,4-tiadiazolinoxindoles 38 y tiazolilhidrazonooxindoles 39 obtenidos a partir de las -tiosemicarbazonas 30. Se analizan las características espectroscópicas más sobresalientes observadas en los espectros IR y de RMN de los compuestos sintetizados.