Catálogo de publicaciones

Los continuos avances en biología, química y computación han contribuido al desarrollo acelerado de los estudios de simulación por computadora o también conocidos como estudios in silico; los cuales fueron propuestos inicialmente para orientar la búsqueda de nuevos fármacos o identificar los agentes contaminantes presentes en el ambiente, mediante el ajuste de un modelo. Entre los diferentes métodos in silico existentes, la teoría de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) propuesta por Corwin Hansch y Toshio Fujita en el año 1964, se ha destacado por ofrecer elementos útiles para abordar diferentes cuestiones químicas involucradas en los complejos procesos y mecanismos de los sistemas bióticos y abióticos. El fundamento de teoría QSAR reside en elucidar la respuesta química de un compuesto en términos de sus características estructurales. Por ello, los modelos matemáticos QSAR proponen un paralelismo racional entre la estructura molecular de una sustancia, que es representada por diversos descriptores moleculares y el efecto final que dicha sustancia produce sobre un determinado organismo o entorno. Es así como el formalismo QSAR permite estimar diferentes parámetros de respuesta como la actividad, toxicidad o propiedad de nuevas moléculas, a partir del conocimiento de la estructura molecular involucrada. Por más de 55 años el crecimiento exponencial del número de publicaciones científicas basadas en la teoría QSAR ha sido muestra de su constante evolución, atribuida principalmente al aumento de las bases de datos químicas de acceso público y a la inclusión de múltiples técnicas estadísticas sencillas y complejas, capaces de establecer correlaciones entre numerosas características estructurales de las moléculas y diversas propiedades fisicoquímicas, organolépticas, biológicas o toxicológicas. A raíz de esto, los estudios QSAR han sido ampliamente utilizados en la academia, la industria y las agencias gubernamentales como una herramienta computacional que permite realizar predicciones de los posibles efectos que los productos químicos, los materiales y los nanomateriales provocan sobre la salud humana y los ecosistemas. Sin embargo, cabe destacar que la hipótesis principal de la teoría QSAR no consiste en explicar el mecanismo de acción, la toxico-cinética o toxico-dinámica de las sustancias químicas; por el contrario, se enfoca en calcular el efecto final que una estructura química produce sobre un individuo o ambiente definido. Aunque, si el modelo logra una cuantificación acertada de la actividad del compuesto, puede brindar información del fenómeno involucrado; tal como especificar si una molécula es activa o inactiva, tóxica o no tóxica; esto según los límites de detección propuestos a nivel experimental. Por otra parte, en aquellos casos que se cuenta con información de la conformación molecular del compuesto, dada por las técnicas de cristalografía de rayos X o Resonancia Magnética Nuclear (RMN), es posible establecer modelos de regresión QSAR basados en descriptores geométricos, que interpretan la actividad involucrada con base en la disposición tridimensional de la molécula; a este enfoque se le conoce como QSAR-3D. A partir de numerosas aplicaciones de los modelos QSAR, se logró evidenciar su eficacia para tratar grandes conjuntos moleculares y predecir cuantiosos efectos finales definidos por protocolos de ensayo de difícil medición. Estas condiciones permitieron a los investigadores discernir tendencias en los datos existentes más relevantes para la salud pública o el ambiente, y luego extrapolar tendencia a compuestos no sintetizados o carentes de información química, física o biológica. Es así como el enfoque QSAR ha contribuido en novedosas investigaciones orientadas en los compuestos químicos provenientes o inspirados en la naturaleza, reconocidos por presentar distintas propiedades biológicas plausibles como: antioxidante, antibacterial, anticonvulsiva, anticancerígena, inhibición enzimática, larvicida, repelente, entre otras propiedades de gran importancia para el diseño de nuevos productos químicos de interés comercial, medicinal, agrícola y sanitario. No obstante, el paradigma de la teoría QSAR no solo proporciona modelos que cuantifican propiedades fisicoquímicas o biológicas. También se enfatiza en orientar la síntesis de nuevas moléculas conforme a los 12 principios de la química verde, reducir el tiempo y los gastos que implican los ensayos in vivo e in vitro, y minimizar los experimentos en animales. Por lo anterior, la presente Tesis Doctoral se fundamenta en el estudio, diseño y aplicación de modelos de la teoría QSAR que proporcionen una guía computacional en el diseño sustentable, racional y selectivo de nuevos compuestos con actividad específica, inocuos en mamíferos y de alta eficiencia en el control de enfermedades neurológicas e infecciosas que afectan la salud pública mundial. Actualmente, entre los compuestos químicos más utilizados en el tratamiento de diversos trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (AD), se destacan los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (IsAChE). Este tipo de compuestos químicos actúan en el Sistema Nervioso Central (CNS), incrementado la actividad colinérgica cerebral. Este modo de acción también se encuentra en los pesticidas más novedosos y eficientes para controlar las plagas y los vectores de enfermedades. Conforme a lo anterior, se examinó la capacidad inhibitoria in vitro de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) de diferentes conjuntos moleculares basados en derivados de Tacrina, los cuales representan una alternativa en el diseño de nuevos fármacos de bajo costo para tratar las enfermedades neurológicas y reducir los efectos secundarios producidos por los medicamentos actuales. Asimismo, estas moléculas proveen información estructural relevante en el desarrollo de fitosanitario selectivos y eficaces contra los vectores de enfermedades. Ante las múltiples ventajas que tienen los productos de origen natural y sus derivados semi-sintéticos sobre la salud y el cuidado de los ecosistemas; se evaluó la actividad antifúngica medida a través de la Inhibición del Crecimiento (IG) de un conjunto molecular conformado por derivados de cinamato; los cuales representan una novedosa librería molecular bioactiva e inocua para la salud humana, obtenida a través de procedimientos ecocompatibles Por último, se abordó a través del modelado QSAR el estudio de diferentes conjuntos moleculares constituidos por diversas moléculas naturales o semi-sintéticas con prominente actividad larvicida sobre el mosquito Aedes aegypti L., el principal vector de diversas enfermedades endémicas, como el dengue, la fiebre amarilla, la fiebre de chikungunya y el zika.

El cobre es un metal importante en la vida cotidiana presente en una diversa gama de objetos desde cables y monedas hasta pinturas y circuitos impresos. En las distintas etapas de su obtención a partir del mineral y en su purificación se usan aditivos que en general no sonamigables con el medio ambiente, como el etilxantato de potasio y la tiourea. El monitoreo de su concentración es importante para mantenerlos en niveles óptimos desde el punto de vista de calidad del producto y también del reacondicionamiento de soluciones, permitiendo su reutilización, para lo cual es importante contar con métodos simples, robustos y económicos de cuantificación de estos compuestos en aguas de procesos y en efluentes.En esta tesis se desarrollaron diferentes sensores para los dos compuestos mencionados, los cuales incluyen la utilización de técnicas espectroscópicas (UV-vis) y electroquímicas (voltametrías cíclica y de onda cuadrada y espectroscopía de impedancia).Orientados a las etapas intermedias de producción, donde el pH es muy bajo y la fuerza iónica, elevada; se desarrollaron sensores basados en la interacción de los analitos con materiales nanoestructurados inmovilizados en una matriz polimérica, ya sea en tiras de acetato para obtener sensores espectrofotométricos, o en electrodos de grafito obtenidos por serigrafía para lograr sensores electroquímicos. En el primer caso se evaluó el efecto del analito sobre la banda del plasmón de resonancia superficial de las nanopartículas y en el segundo, su efecto sobre los procesos de oxidación y/o la resistencia a la transferencia de carga de la superficie.Por otra parte, con el objetivo de medir tiourea en efluentes y dado que la misma es un conocido inhibidor enzimático, se hizo una prueba de concepto de un sensor enzimático, basado en peroxidasa de rábano picante (HRP). Así, mediante la técnica de voltametría cíclica se midió la corriente catalítica de reducción de peróxido de hidrógeno, la cual se vio disminuida en presencia de tiourea debido a la inhibición de la enzima.Finalmente, completando la explicación del principio de funcionamiento de los sensores, se realizaron caracterizaciones de los mismos mediante técnicas de microscopía (SEM), electroquímicas (voltametría cíclica), espectroscópicas de absorción en el IR (PM-IRRAS, ATR) y de microbalanza de cristal de cuarzo (QCM).

En los últimos años se ha determinado que los neutrófilos son células altamente versátiles y sofisticadas, cuyas funciones van mucho más allá de la eliminación de los microorganismos. En la infección por VIH el papel de los neutrófilos no está totalmente caracterizado pero actualmente está claro que la relación entre los neutrófilos y el VIH-1 es mucho más compleja de lo que se pensaba. Los objetivos de esta Tesis fueron evaluar en pacientes con infección asintomática y sin TAR el efecto de la infección por VIH sobre la muerte celular de los neutrófilos, la expresión de moléculas y receptores de superficie y el nivel sérico de marcadores de activación inmune. En pacientes VIH seropositivos sin TAR hubo un aumento de la apoptosis temprana de los neutrófilos en relación a los grupos controles. Esta apoptosis aumentada no depende de la activación de la vía extrínseca o intrínseca. En estos pacientes se detectó una disminución de la expresión de CD62L y de CD16 en neutrófilos que se correlacionó con el estado inmunológico y el nivel de apoptosis de los neutrófilos. Además, se caracterizaron dos subpoblaciones de neutrófilos en base a la expresión de CD11b: una CD11balto y otra CD11bintermedia. Según la coexpresión de moléculas de superficie, se pudieron caracterizar dos subpoblaciones de neutrófilos: una CD11altoCD16alto y una CD11bintermedioCD16-. Por otro lado, hubo un aumento de la expresión de TLR2 que, unido a la expresión de moléculas de adhesión y al aumento de la apoptosis temprana, es indicativo de un fenotipo activado de los neutrófilos. Los niveles aumentados de IL-6 y de PCR-as, pero no los de TNF, se correlacionaron con la carga viral y el estado inmunológico. El nivel de apoptosis de los neutrófilos se correlacionó inversamente con los niveles séricos de IL-6. En conclusión, esta Tesis ha aportado información sobre distintos aspectos relacionados con la apoptosis de los neutrófilos en estadios tempranos de la infección por VIH y por lo tanto contribuye a una mayor comprensión sobre el efecto de este virus sobre componentes de la respuesta inmune innata y sobre el rol de los neutrófilos en la patogénesis de la infección.