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Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2020

En esta tesis se ha estudiado la modificación de la superficie de nanopartículas de oro con el objetivo final de contribuir al desarrollo de un sensor fluorescente fotomodulable a escala nanométrica. Estos sensores están formados por dos partes esenciales: un centro metálico y una coraza orgánica. La nanopartícula de Au en el centro tiene un tamaño menor a 4 nm, sobre la que se ensambla un polímero antifílico. Este último fue modificado con moléculas fluorescentes y fotocrómicas que actúan como sonda y fotomodulador, respectivamente. Estas dos partes, nanopartículas y polímero, se prepararon, purificaron y caracterizaron, para luego ser ensamblados, formándose así una sonda fluorescente fotomodulable.

A través de los años la química de los hidratos de carbono se ha transformado en un significativo punto de unión entre la química orgánica, la química medicinal y la biología. Muchas moléculas de azúcares han demostrado ser de gran relevancia en glicobiología como componentes de antibióticos, antitumorales, agentes antivirales y en otras áreas biomédicas. El gran interés que han despertado los gliconjugados debido al crucial rol que desempeñan en los procesos de reconocimiento celular de superficie e interacción celular como determinantes de grupo sanguíneo o antígenos asociados a tumores, ha promovido la síntesis de muchos glicoconjugados empleando el método del glical, conduciendo en algunos casos a la producción de nuevas vacunas sintéticas. Los glicales son derivados insaturados de pentosas o hexosas que poseen un doble enlace entre el carbono anomérico y su carbono adyacente. Se caracterizan por una alta reactividad y han demostrado ser excelentes materiales de partida. Su versatilidad química se destaca en la síntesis de oligosacáridos, C-glicósidos, C-nucleósidos, y otras moléculas de interés biológico. Está demostrado que el grupo enol éter presente en los glicales permite llevar a cabo múltiples transformaciones químicas. Son además, considerados importantes en química combinatoria o como unidades estructurales básicas para la producción de compuestos ópticamente activos. Las transformaciones más comunes realizadas sobre los glicales incluyen reordenamientos inducidos por ácidos de Lewis, cicloadiciones, oxidaciones, epoxidaciones, etc. Por otra parte, los carbohidratos se presentan en la naturaleza de formas muy diversas y de manera abundante. No obstante, existe una clase de hidratos de carbono cuya ocurrencia natural no es frecuente, los cuales se los conoce como azúcares raros, y se los pueden definir como monosacáridos que están presentes sólo en pequeñas cantidades en la naturaleza. En el caso del D-alal, el glical derivado del azúcar raro de la D-alosa, no es comercialmente asequible, y la búsqueda de eficientes métodos de síntesis son constante motivo de investigación. El objetivo principal de este trabajo de tesis ha sido el desarrollo aplicando el método de amplificación quiral a través de una ruta sintética enantioespecífica simple y eficiente de tri-O-acetil-D-alal a partir de levoglucosenona, una materia prima quiral obtenida de fuentes renovables. La levoglucosenona (1,6-anhidro-3,4-didesoxi-β-D-glicero-3-hexenpiran-2-ulosa) es un miembro de la familia de los carbohidratos, versátil y fácilmente disponible a partir de una fracción importante de biomasa. Las materias primas a partir de las cuales se la puede obtener son entre otras madera, papel, algodón, celulosa y quitina. En la actualidad levoglucosenona se obtiene mediante un proceso de pirólisis térmica convencional o a través de radiación de microondas. Durante la síntesis del tri-O-acetil-D-alal se ha obtenido un intermediario bicíclico mediante una novedosa reacción de trans-cicloacetalización, obteniéndose con excelente rendimiento, el sistema de anillo de 5 miembros 1,3-oxatiolano-2-tiona. A este novedoso y particular compuesto se lo ha utilizado como material de partida para el desarrollo de nuevos productos de glicosidación. Los resultados presentados en este trabajo muestran una nueva alternativa sencilla, eficiente y escalable en la obtención del glical trisustituído derivado de la D-alosa, como así también nuevos compuestos enantioméricamente puros de alto valor agregado.

El objetivo de este trabajo de investigación es determinar las propiedades geométricas, electrónicas, vibracionales y de reactividad de las nanoestructuras de Mon (n = 2-6), como así también su interacción con la molécula de hidrógeno. Si bien existen estudios teóricos de las propiedades estructurales de Mo_n con n desde 1 hasta 55, existe una gran controversia aún respecto al patrón de crecimiento de esta serie de NMT y no se cuenta con patrones energéticos y de reactividad en función del tamaño de la nanoestructura. En consecuencia, se propone la búsqueda de los mismos para el sistema en estudio. La caracterización estructural se realizará a través de la optimización de la geometría de las nanoestructuras y sus posibles isómeros tomando como indicador la distancia de unión Mo-Mo, Mo-H e H-H. La estabilidad energética se realizará calculando la energía de unión por átomo para la serie Mon (n=2-6) y la energía de adsorción para Mo_n-H2 (n=2-6). Para profundizar el conocimiento sobre la potencial reactividad química de los agregados más estables de la serie Mo_n (n=2-6) se calcularan indicadores globales de reactividad, como ser potencial químico y dureza química Todos los cálculos se realizaron usando métodos basados en la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) según el formalismo del programa ADF2010.

Los compuestos constituidos por elementos de los grupos III/V, al ser destacados semiconductores, han sido objeto de intensas investigaciones tanto experimentales como teóricas debido a sus aplicaciones en catálisis y en la fabricación de dispositivos a nanoescala. Sin embargo, la obtención de estos agregados de manera experimental no es tarea fácil. Algunas técnicas de preparación requieren tecnologías de deposición de vapor a temperaturas cercanas a los 1000 °C. Por ello, una meta importante es la preparación de compuestos III/V estables por métodos físico-químicos en condiciones menos extremas.

Las leucemias agudas son enfermedades hematológicas malignas que resultan de la alteración en la proliferación y diferenciación de un grupo de células inmaduras, de origen mieloide o linfoide, hasta reemplazar completamente la médula ósea. La pérdida de la médula ósea y sangre periférica normal, produce los síntomas característicos y, sin tratamiento, la muerte ocurre en pocos meses. Desde el punto de vista de laboratorio, se habla de leucemia cuando la población de células inmaduras (blastos) corresponde a más de un 20% de las células en una muestra, ya sea mielograma o biopsia de médula ósea. No existe una sola etiología que dé cuenta de todas las leucemias, sino que se postulan varios mecanismos que podrían llevar a su producción; dentro de éstos, podemos citar: alteraciones genéticas, exposición a radiación, químicos y virus. Una de ellas, la leucemia mieloide crónica o leucemia granulocítica crónica, es aquélla que se manifiesta con aumento de la producción de glóbulos blancos en la médula ósea. Como la médula tiene la función de producir las células de la sangre (blancas, rojas y plaquetas), en ella se encuentran las células jóvenes no diferenciadas aún en leucocitos, hematíes o plaquetas. En la leucemia, los blastos (células inmaduras) que se están transformando en leucocitos polimorfonucleares (granulocitos) no maduran y son muy numerosos y por ello aparecen en la sangre.

En el presente trabajo se estudia, desde el punto de vista computacional y utilizando métodos semiempíricos y herramientas de la teoría del funcional de la densidad, propiedades de una familia de N-glicosilsulfonamidas con actividad farmacológica con el fin de profundizar la comprensión de distintos parámetros estructurales y espectroscópicos de las mismas. En primera instancia, una vez determinada la validez de la metodología (Parte I, pag. 13), se calcularon propiedades no accesibles experimentalmente pero de gran utilidad para el entendimiento estructural y espectroscópico de estas moléculas(Parte II, pag. 89). Asimismo, se inició un estudio preliminar para intentar comprender la actividad presentada por estos compuestos mediante la utilización de descriptores moleculares y la técnica de acoplamiento molecular con un método desarrollado en este trabajo (Parte III, pag. 151).

En el primer capítulo se presentan conceptos generales de ambiente, ecosistema, métodos de análisis instrumental, métodos de trabajo de la química teórica y distintos programas computacionales, reconocidos por organismos oficiales, para la predicción tanto de propiedades fisicoquímicas como biológicas. En el capítulo II se analizan las distintas fuentes emisoras que influyen sobre la concentración de HAPs en la atmósfera por aplicación de metodologías derivadas del análisis estadístico multivariado. A partir de esta información se desarrolla un modelo predictivo de actividad mutagénica, aplicable a muestras de material particulado en aire, en función de las distribuciones de concentraciones de los HAPs asociados a las partículas. En el capítulo III, se desarrolla una técnica de identificación y cuantificación de hormonas esteroides andrógenas por HPLC, detección Masa, contenidas en el plasma de peces, y su potencial aplicación como sensores no específicos de contaminación. Además las distintas moléculas son estudiadas desde el punto de vista teórico-computacional y las distribuciones de los iones formados en la cámara de ionización del espectrómetro de masas son utilizadas como descriptores empíricos para la elaboración de modelos QSAR/QSPR. En el capítulo IV, se aplican los análisis multivariados para la identificación de iones predominantes, sobre un banco de datos generados en un espectrómetro de masas, a partir de bilis provenientes de peces expuestos a cipermetrina. En función de los resultados obtenidos se proponen los metabolitos encontrados, como biomarcadores específicos de exposición. En el capítulo V, se presentan las conclusiones generales respecto a las bondades de las distintas herramientas teórico-experimentales y su aplicación al diagnóstico ambiental.

La emisión de dióxido de azufre por chimeneas industriales constituye una de las principales problemáticas ambientales, con las consecuencias ya conocidas de problemas para la salud de la población y con efectos nocivos como la lluvia ácida. En las chimeneas industriales, la reducción del SO2 ocurre por reacción con CH4, a la vez que este último es oxidado a CO2. La reacción completa ocurre en presencia del oxígeno atmosférico. Esta conversión es de gran importancia a nivel ambiental debido a que cada molécula de CH4 contamina como si se emitieran 21 moléculas de CO2 a la atmósfera (por lo tanto, al emitir CO2 en su lugar, se provoca un efecto contaminante 21 veces menor). El objetivo del presente trabajo de tesis doctoral fue el estudio del comportamiento de adsorción y reducción catalítica de SO2 sobre Cr2O3/Al2O3 en presencia de CH4 y O2 a altas temperaturas, a nivel experimental y teórico. Durante este trabajo, se variaron condiciones experimentales como las proporciones de los caudales de los gases reactivos, el intervalo de temperaturas y la masa de catalizador. En el estudio teórico las condiciones que se variaron fueron la cantidad, el tipo, la posición y el ángulo de acercamiento de las moléculas de adsorbato sobre la superficie del catalizador. Por lo tanto, el presente trabajo se divide en dos partes. En una primera parte experimental, se caracterizaron los óxidos de metales de transición soportados en alúmina, con el objeto de hallar las condiciones más aptas para lograr la mayor eficiencia posible en cada uno de ellos, para la adsorción del SO2. Tales catalizadores son los óxidos de Co, Ni, Fe, V, Mn, Cr y Mo, y las variables que se analizan son temperatura, caudal de SO2 y masa de óxido. El Cr2O3/Al2O3 resultó ser el mejor adsorbente de SO2 entre los estudiados. La adsorción de SO2 es un proceso de quimisorción con formación de especies sulfito superficiales sobre sitios básicos, acompañado de un proceso de óxido-reducción del ión metálico. Apoya este mecanismo el hecho de que la cantidad de SO2 adsorbido disminuye con el incremento de la temperatura (a partir de los 923K), debido a una modificación de la superficie específica causada por las altas temperaturas de trabajo. El uso de este catalizador se justifica además por su resistencia térmica, mecánica y su posibilidad de regeneración. Luego, se procedió con el estudio de la oxidación de CH4 con O2 y/o SO2 y la formación de CO2 sobre el Cr2O3/Al2O3. Además, se apuntó al estudio de las propiedades ácido-base y redox en una misma superficie. Finalmente se estudió la influencia del O2, y sus modificaciones en la reacción entre SO2 y CH4. Se tuvo como objeto hallar la temperatura a la cual comienza la producción de CO2, y en base al comportamiento de las curvas registradas, determinar la energía de activación y el orden de la reacción global, comparando luego estos valores con los obtenidos mediante los cálculos teóricos. La segunda parte del presente trabajo de Tesis consiste en el estudio de la adsorción del SO2, el CH4, el O2 y el CO2 sobre el Cr2O3 (0001) en forma individual, mediante cálculos teóricos basados en la Teoría Funcional de la Densidad (DFT). El objetivo fue determinar las energías de adsorción de las especies involucradas y sus sitios preferenciales de adsorción, hallar los tipos de especies adsorbidas en superficie junto con sus frecuencias vibracionales. Luego se estudió la co-adsorción del SO2 con el CH4, del SO2 con el O2 y del CH4 con el O2, con el objeto de estudiar los mecanismos de disociación de las moléculas por medio de la disociación y formación de nuevos compuestos en superficie,

La esfingosina quinasa (SphK) 1 y 2 son quinasas lipídicas quecatalizan la formación de esfingosina-1-fosfato (S1P), una potente molécula de señalización con una amplia gama de efectos celulares como supervivencia celular, proliferación, angiogénesis, diferenciación, migración y función inmune, entre otras. Se ha demostrado que SphK1 y 2 se encuentran con una regulación incrementada en procesos tumorales y que su ablación o inhibición genética desaceleran el crecimiento tumoral y sensibilizan las células cancerosas a los agentes quimioterapéuticos. Dado que su estructura molecular ha sido recientemente reportada, en estetrabajo de tesis se propuso estudiar las principales características estructurales de esta proteína, como así también buscar nuevos inhibidores para estas enzimas, en lo posible más potentes y específicos.El presente trabajo es de naturaleza teórico-experimental y tiene un perfil integrativo y muy completo ya que se han realizado estudios de modelización molecular, síntesis química y ensayos biológicos. En el caso particular de los estudios de modelado, se han empleado diversas técnicas tales como cribado virtual, estudios de docking, simulaciones moleculares empleando dinámica molecular, análisis de descomposición por residuos, estudios de propensión dinámica de puentes de hidrógeno, modelado porhomología y cálculos computacionales empleando altos niveles de teoría como por ejemplo análisis QTAIM (Quantum Theory of Atoms In Molecules), entre otros.En este trabajo de tesis se han obtenido resultados de sumo interés tanto desde el punto de vista metodológico, como así también para la química medicinal en el diseño de nuevos ligandos. En el primer caso, mediante estudios de modelado molecular, se han adquirido importantes datos estructurales que son característicos del sitio catalítico de la enzima SphK1. Estos resultados permiten entender a nivel molecular, las particularidades del sitio activo de esta proteína que juega un rol central en diversos procesos fisiológicos de gran interés que incluyen procesos inflamatorios y el cáncer, entre otros. Además, mediante los estudios empleando cálculos QTAIM se ha demostrado la importancia de emplear estas técnicas en forma combinada con simulaciones de dinámica molecularpara determinar que porciones de los ligandos deben ser modificados para poder aumentar sus afinidades con su blanco molecular.Desde el punto de vista de interés de la química medicinal, seprodujeron numerosos nuevos inhibidores para las enzimas en estudio. A partir de un estudio de cribado virtual, se obtuvieron nuevos andamiajes estructurales que podrían ser utilizados para el diseño de nuevos inhibidores. Por otro lado, utilizando como estrategia de diseño tomar como estructura inicial a conocidos inhibidores de SphK1, también se consiguió diseñar, sintetizar y medir biológicamente dos nuevas series de inhibidores de esta enzima. Algunos de estos nuevos compuestos han mostrado unapotente actividad inhibitoria, comparable a la de algunas moléculas actualmente en uso. Además, se logró obtener un nuevo inhibidor de SphK2, el cual puede actuar como potencial agente anticancerígeno y antinflamatorio.