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Agentes genotóxicos endógenos y exógenos amenazan continuamente la integridad de la estructura molecular del ADN. Dentro del sistema nervioso, respuestas apropiadas al daño al ADN son requeridas para mantener la homeostasis celular y prevenir enfermedades. Dado que las neuronas maduras son células post-mitóticas altamente diferenciadas que no pueden ser reemplazadas –en su gran mayoría– en caso de trauma o enfermedad, las mismas han seleccionado mecanismos para defender la integridad de su genoma, por ende asegurando su longevidad y funcionalidad de cara a dichas amenazas. Defectos en la respuesta al daño al ADN en células neuronales están comúnmente asociados a neurodegeneración. La identificación de factores neuroprotectores y de supervivencia neuronal es clave para la comprensión de la progresión de desórdenes neurodegenerativos y para el establecimiento de terapias para menguar las consecuencias neurológicas de tales enfermedades. La familia de factores de transcripción E2F fue originalmente involucrada en el desempeño de un rol crítico en el control del ciclo celular. Evidencias han dejado en claro que –dado a su plasticidad funcional– estos factores participan en la regulación de una plétora de procesos biológicos, que incluyen la respuesta celular al daño al ADN. El principal objetivo de este trabajo consistió en estudiar la participación de los miembros de la familia de factores de transcripción E2F en el mantenimiento de la integridad genómica en células neuronales, y evaluar su potencial papel como factores neuroprotectores. En esta tesis se demostró que E2F1 y E2F2, el último específicamente en células neuronales, son inducidos transcripcionalmente en respuesta al daño al ADN. Este mecanismo novedoso, el cual es común a la respuesta a diversos agentes genotóxicos y el cual se encuentra conservado en distintas especies, contribuye al incremento de los niveles proteicos de E2F1 y E2F2 como consecuencia de síntesis proteica de novo. Asimismo, se observó que E2F2 es estabilizado tempranamente por un mecanismo post-traduccional luego de injuria genotóxica al igual que fue reportado previamente para E2F1. Por lo tanto, existen dos mecanismos consecutivos en el tiempo que conducen al aumento de E2F1 y E2F2 luego de daño al ADN: la estabilización proteica por modificaciones post-traduccionales de la proteína E2F ya sintetizada, seguida de la inducción transcripcional del gen E2F y la consecuente síntesis proteica de novo. De esta manera, los factores E2F1 y E2F2 inducidos por daño al ADN contribuyen al mantenimiento de la integridad genómica y a la resistencia a la injuria genotóxica al promover la reparación del ADN, conllevando a una reducida respuesta apoptótica y a una incrementada supervivencia celular. Dichas respuestas las llevan a cabo al ejercer dos papeles diferentes. Primero, mediante un rol transcripcional que implica la expresión de genes que favorecen la supervivencia en respuesta al daño al ADN. Segundo, a través de un rol no-transcripcional, localizándose en sitios de lesión al ADN y promoviendo el reclutamiento de factores de reparación y proteínas remodeladoras de la cromatina. En resumen, las evidencias presentadas en este trabajo establecen a E2F1 y E2F2 como factores neuroprotectores implicados en el mantenimiento de la estabilidad genómica en células neuronales en respuesta a injuria genotóxica. Es importante enfatizar que se demostró por primera vez que E2F2 es inducido por estrés genotóxico y que cumple un rol crítico en la respuesta al daño al ADN. Palabras clave: células neuronales; estabilidad genómica; factor de transcripción E2F; reparación del ADN; respuesta al daño al ADN.

La inducción electromagnética en la tierra, generada por fuentes externas, conduce al conocimiento de la conductividad eléctrica terrestre, a través de la medición de los campos electromagnéticos en la superficie. El método usualmente empleado para obtener información hasta unas decenas de km de profundidad es el Magnetotelúrico, utilizando las variaciones geomagnéticas de períodos mayores que 0.1 seg. Si las oscilaciones utilizadas son de periodo corto (menores que 0.1 seg) se trata del método Audio-magnetotelúrico. Debido al efecto pelicular, la profundidad de penetración del método aumenta con el periodo, dependiendo también de los valores de conductividad eléctrica de las capas superiores de la tierra. Los campos se miden en el dominio del tiempo, son luego transformados al dominio de la frecuencia y luego se calculan los espectros determinando la función respuesta magnetotelúrica. En este Trabajo de Tesis, se diseñó un sistema de adquisición y procesamiento de datos magnetotelúricos, basado en algunos resultados previos, que conduce al cálculo de la respuesta magnetotelúrica llamada tensor de impedancia. Este sistema presenta mejoras en cuanto a eficiencia y rapidez de cálculo que los tradicionales. Luego se aplicó el análisis al estudio magnetotelúrico del volcán Tuzgle (Pcia de Jujuy). Esta zona, ubicada en la Puna, presenta varias manifestaciones geotérmicas y un fuerte vulcanismo cenozoico. En vista de no poseer una información efectiva por debajo de los 700 m de profundidad, se encararon diez sondeos magnetotelúricos en las proximidades del volcán. El análisis siguió con el modelado de la estructura de conductividad eléctrica debajo del volcán, que presentó fundamentalmente rasgos bidimensionales, estimándose el eje de simetría de la misma. Primeramente se efectuó un modelado unidimensional en cada sitio de sondeo, con un método de inversión por cuadrados mínimos de los datos de la respuesta magnetotelúrica. Se siguió con un modelado bidimensional, con cálculo directo de la respuesta, que utiliza el método de elementos finitos. El modelo final magnetotelúrico obtenido se companó luego con resultados sismológicos, de gradiente de temperatura y gravimétricos de la zona, asi como también se lo correlacionó con la información geológica existente. Al respecto, se construyó un modelo gravimétrico para la zona, que presenta mucha coincidencia con el modelo magnetotelúrico. Luego se procedió a la revisión de la estimación del eje de simetría de la estructura por un método alternativo, que separa la componente de distorsión del tensor de impedancia. Por último se elaboró una interpretación global de todos los resultados, donde se destaca la presencia de una cámara magmática con una base a unos 14 km y un limite superior a 5 km por debajo del volcán.