Catálogo de publicaciones

Las aldonolactonas son moldes quirales versátiles para la sintesis de una variedad de productos naturales. En este trabajo, se estudió la selectividad de reacciones efectuadas sobre el sistema carbonílico α,β-insaturado presente en derivados de la D-glicero-D-gulo-heptono-1,4-lactona (1). Los compuestos resultantes, enantioméricamente puros, se utilizaron en la síntesis de moléculas biológicamente activas, como cadenas de 1,3-polioles, ambos enantiómeros del ácido cis-4-hidroxipipecólico y análogos de ácidos 2-ceto-3-desoxialdónicos. Los derivados diinsaturados de 1 (4-ilidén-2-butenólidos) poseen un centro quiral en C-6, que controla la selectividad en la hidrogenación de los dobles enlaces. Las 3,5-didesoxiheptonolactonas resultantes presentaban una relación cis para los sustituyentes de C-2 y C-4 del anillo lactónico, obteniéndose únicamente los isómeros D-xilo y D-arabino, en proporciones que dependían del catalizador utilizado en la hidrogenación. Ambos diastereoisómeros fueron intermediarios clave en la síntesis de meso- y D-arabino-3,5-didesoxiheptitoles, estructuras presentes en antibióticos macrólidos poliénicos. Las 3,5-didesoxilactonas se usaron también como precursores quirales de los ácidos (2S,4R)- y (2R,4S)-4-hidroxipipecólicos. El primero se aisló de plantas y es un constituyente del palinavir, un poderoso inhibidor de La proteasa del HIV. Finalmente, se estudió la adición electrofílica de bromo al doble enlace de un derivado monoinsaturado de 1. La reacción fue altamente diastereoselectiva y se obtuvo un solo isómero, aunque se generaban dos centros quirales. El producto dihalogenado está estructuralmente relacionado con los ácidos 2-ceto-3-desoxialdónicos. Se realizó también la bromación de la enonolactona derivada de D-glucono-1,5-lactona.Se obtuvo un único diastereoisómero, cuya estereoquímica se confirmó por cristalografía de rayos X. A partir de la α,β-dibromolactona se sintetizaron análogos 3-bromados del ácido 2-ceto-3-desoxi-D-glucónico (KDG, un metabolito de bacterias) y se prepararon derivados marcados isotópicamente.

Durante el desarrollo de la presente tesis se han estudiado los eventos moleculares que ocurren en la cutícula pupal y en el pupario en las primeras etapas de la metamorfosis. Estos fenómenos se correlacionaron con eventos morfológicos estudiados simultáneamente por otros miembros del laboratorio (Rabossi et al., 1991; Rabossi 1991). De nuestros resultados se concluye que Ceratitis es un buen modelo experimental para el estudio de la expresión génica durante el desarrollo de los dípteros. Hasta la fecha, el animal experimental más frecuentemente utilizado es Drosophila melanogaster. Además de presentar interés por tratarse de una plaga cuya biología, bioquímica y genética han sido poco estudiadas (ver Introducción), Ceratitis presenta ciertas ventajas específicas respecto de otros modelos de laboratorio. El ciclo de vida de esta mosca presenta una duración mayor que el de Drosophila. A 23°C, entre el inicio de la pupariación y la emergencia, transcurren 4-4.5 días en Drosophila (Ashburner, 1989) y 12 días en Ceratitis (ver capítulo III, páginas 49-51). Los eventos morfológicos y de diferenciación bioquímica que tienen lugar durante la metamorfosis ocurren más lentamente en esta última, lo cual facilita su estudio. Tratándose además de animales de mayor tamaño (4 y 1.5 mm, respectivamente), resulta ideal para el empleo de ciertas técnicas tales como microinyección y disección. Parte de los resultados de esta tesis han sido publicados, o están en vías de publicación, en los siguientes trabajos: Boccaccio y Quesada, l989a; l989b; Rabossi et al., 1991; Boccaccio y Quesada, 1991; Boccaccio y Quesada, manuscrito en preparación. Se resumen a continuación los resultados alcanzados: a. Hemos demostrado la existencia de grupos diferentes de proteínas cuticulares en los diferentes estadíos del desarrollo de Ceratitis capitata. Estos grupos de proteínas son: las de primer y segundo estadío larval. las de tercer estadío larval (LCP); las pupales (PCP) y las de adulto (ACP) (ver figuras III.6 y III.7). Nuestros estudios en Ceratitis capitata (Boccaccio y Quesada, l989a) y los realizados por otros autores en otros dípteros (Chihara et al., 1982; Skelly y Howells, 1988; Souliotis et al., l988a) demuestran que en estos insectos las proteínas cuticulares son específicas de estadío. b. Contrariamente a lo descripto en otros insectos, hemos encontrado que la fracción proteica de la cutícula pupal de Ceratitis está constituida casi exclusivamente por un único polipéptido: PCG-100. En los otros estadíos estudiados, se encontró una mezcla de distintas proteínas (ver capítulo III). c. Se prepararon antisueros en conejos contra proteínas cuticulares. Se obtuvieron antisueros monoespecíficos anti-PCG-lOO, con los cuales se demostró que esta proteína es específica de estadío pupal y específica de tegumento (ver capítulo IV; Boccaccio y Quesada, manuscrito en preparación). d. Los estudios inmunológicos indicaron que la PCG-IOO de Ceratitis no comparte epítopes con otras proteínas cuticulares de ese insecto pero sí estaría emparentada con la PCP-82 de Drosophila melanogaster. Esta última es la proteína cuticular pupal de mayor peso molecular de Drosophila, es específica de estadío y también está glicosilada (Chihara et al., 1982; Silvert et al., 1984). e. Hemos estudiado el grado de glicosilación de las proteínas cuticulares de distintos estadíos de Ceratitis, encontrando que, analogamente a lo descripto para Drosophila melanogaster, las LCP están poco glicosiladas, en tanto que se detectaron glicoproteínas entre las PCP (ver capítulo VII; Boccaccio y Quesada, l989a). f. Se demostró la presencia de fucosa y manosa en la proteína cuticular pupal mayoritaria. PCG-lOO por radiomarcación in vivo con 2[^(3)H]-manosa y [^(14)C]-glucosa (ver capítulo VII). Hasta donde sabemos. sólo recientemente se demostró la presencia de fucosa en oligosacáridos de alta manosa en insectos (Guillén et al., 1989); pero el caso de PCG-lOO es el primero en que se describe una glicoproteína individual de insecto del tipo de alta manosa que, además, contiene fucosa. Algo similar ha sido descripto anteriormente en moluscos y plantas (van Kuik et al., 1985; Faye et al. 1989). g. Se estudió la biosíntesis de las proteínas cuticulares durante el estadío pupal de Ceratitis capitata mediante microinyección de [^(35)S]-metionina. Es la primera vez que se realiza in vivo, en condiciones estrictamente fisiológicas, el estudio de la síntesis de proteínas cuticulares de insecto (Boccaccio y Quesada, l989a). Las proteínas cuticulares pupales mostraron un período de síntesis breve y preciso, al comienzo del estadío pupal (ver capítulo VI). h. Se analizó la síntesis de la proteína cuticular pupal mayoritaria, PCG-lOO, y su presencia en la cutícula (páginas 124-131). Encontramos que esta proteína se sintetiza principalmente entre las 48 y 64 horas desde el comienzo de la pupariación y está presente durante todo el estadío pupal (hasta el sexto día) (Boccaccio y Quesada, l989a; Boccaccio y Quesada, manuscrito en preparación). Como se discute en los capítulos III y VI, la “desaparición” de esta proteína puede deberse a que se degrada o se esclerotiza. i. También por radiomarcación ln vivo, seguida de “Chase” ¡n vitro (capítulo VII) se estudió el proceso de síntesis, glicosilación, procesamiento, exportación y deposición en cutícula de PCG-lOO. Hasta donde sabemos, es la primera vez que se realiza este tipo de estudio para el caso de una proteína cuticular. Hemos encontrado que el proceso completo ocurre rápidamente, en unos lO minutos. No hemos detectado diferencias en el peso molecular aparente de PCG-lOO durante el pasaje por el retículo y aparato de Golgi. Esto sería indicativo de que no se agregan a PCG-lOO largas cadenas oligosacarídicas, en concordancia con los experimentos que realizamos para caracterizar los oligosacáridos unidos a esta proteína. Tampoco encontramos diferencias significativas de peso molecular entre la(s) especie(s) intracelular(es) de esta proteína y la depositada en cutícula. j. Hemos detectado la existencia de proteínas que aparentemente se incorporarían al pupario durante su formación. Estos estudios se hicieron en colaboración con Pablo Wappner (Rabossi et al., 1991). Es la primera vez que se describe este fenómeno, para el cual existen varias posibles explicaciones (ver capítulo VIII). k. Hemos estudiado la síntesis de la más abundante de estas proteínas, la PMP-26, por radiomarcación in vivo con [^(35)S]-metionina. Aparentemente, se sintetizaría durante la etapa pre-pupal (16-30 horas) y se depositaría en el pupario bastante después, hacia las 46-48 horas. El hecho de que su incorporación al pupario se produce masivamente y bastante después de su síntesis, sugiere que debe existir un mecanismo de acumulación (vesículas?) y que la exportación y/o deposición estarían estrictamente controladas en el tiempo. l. Se han realizado estudios comparados a nivel de ácidos nucleicos, intentando detectar secuencias homológas entre genes de proteínas cuticulares de Drosophila melanogaster y de Ceratitis capitata. Se iniciaron pasos experimentales que posibilitarán el clonado del gen codificante para PCG-lOO.

Las aguas contaminadas de origen antrópico pueden, en general, ser procesadas eficientemente mediante la combinación de tratamientos convencionales para reducir su impacto sobre el ambiente. Sin embargo, la actividad humana genera efluentes líquidos que poseen metales y/o compuestos orgánicos sintéticos recalcitrantes a estos tratamientos. Las Tecnologías Avanzadas de Oxidación/Reducción y, en particular, la Fotocatálisis Heterogénea, constituyen una de las alternativas más promisorias para el tratamiento adecuado de efluentes complejos, permitiendo dar cumplimiento a un marco normativo progresivamente más exigente. La utilización del dióxido de titanio (TiO2) se encuentra ampliamente difundida en procesos de fotocatálisis heterogénea debido a sus excelentes características, y uno de los mayores desafíos es su utilización como fotocatalizador inmovilizado. Para ello, puede recurrirse a la síntesis de recubrimientos de TiO2 de elevada área superficial y buena actividad fotocatalítica, combinado con buenas propiedades mecánicas y químicas que permitan su reutilización. En la presente Tesis se desarrolla la síntesis y caracterización de recubrimientos de TiO2 obtenidos por oxidación anódica, partiendo de titanio de pureza comercial. Se sintetizaron tres tipos de recubrimientos: 1) recubrimientos porosos, de TiO2 y TiO2 dopados con Fe o Ag, obtenidos por medio de una variante de la oxidación anódica, la oxidación electrolítica por plasma; 2) estructuras nanotubulares de primera generación, identificadas como nanotubos cortos (NTC) y 3) estructuras nanotubulares de tercera generación, identificadas como nanotubos largos (NTL). Para ello, se emplearon electrolitos que contenían iones F- , cuya base (inorgánica para NTC y orgánica para NTL) determinó la agresividad del electrolito, permitiendo obtener nanotubos de distinta longitud. Para cada tipo de recubrimiento, se estudió sistemáticamente la influencia de numerosas variables de síntesis sobre las características de los recubrimientos (diámetro de poros, fracción porosa, fases cristalinas presentes, fracción anatasa, bandgap y composición), así como su actividad fotocatalítica empleando el sistema Cr(VI) en presencia de EDTA como contaminante modelo. Además, se presenta el diseño, construcción y operación de un reactor fotocatalítico de geometría anular concéntrica, de bajo costo, a escala de banco, cuyas características aprovechan los recubrimientos fotoactivos de TiO2 anódico desarrollados en esta Tesis, evaluando su desempeño y la respuesta de los mismos durante su reutilización. La Tesis se desarrolló bajo la dirección de la Dra. Marta Litter y la codirección de la Dra. Alicia Ares. El lugar de trabajo fue el Instituto de Materiales de Misiones (IMAM), instituto de doble dependencia CONICET - UNaM, donde se desarrollaron las tareas asociadas a la síntesis de los recubrimientos y la construcción y evaluación del desempeño del fotorreactor. Las tareas de caracterización de los recubrimientos y ensayos de actividad fotocatalítica se realizaron principalmente en el Centro Atómico Constituyentes (CAC) de la Comisión Nacional de Energía Atómica (CNEA). Algunas actividades de caracterización se realizaron en el Instituto de Química Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE) en la Universidad de Buenos Aires (UBA).

El Observatorio Mundial de la Salud (GHO), entidad responsable de las evaluaciones estadisticas mundiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera a la epilepsia como uno de los desordenes neurológicos crónicos más frecuentes. Se estima que afecta al 1-2% de la población mundial y particularmente el 80% de los enfermos se encuentra en los países en vías de desarrollo. Las personas con epilepsia responden a los tratamientos farmacológicos en aproximadamente un 70% de los casos, mientras que entre el 30 a 40% de los pacientes presentan resistencia a los medicamentos actuales (fenómeno conocido como farmacorresistencia). A pesar de las mejoras en la terapia alcanzadas por la incorporación de nuevos antiepilépticos en los últimos 30 años, se encuentra que estos no han logrado superar en forma significativa la farmacorresistencia y en muchos casos presentan serios efectos adversos. Este escenario genera la necesidad de descubrir nuevas entidades químicas que sean capaces de superar la farmacorresistencia y que no presenten efectos secundarios de consideración, a fin de lograr una respuesta adecuada para la totalidad de los pacientes. Se plantea entonces como objetivo general de esta tesis obtener nuevos compuestos con acción anticonvulsiva mediante estrategias eficientes de síntesis. Como objetivo particular se propone abordar racionalmente modificaciones estructurales de sulfamidas derivadas de aminoesteres a fin de optimizar su acción antiepiléptica. El criterio utilizado en el diseño de las sulfamidas fue el de buscar la mejor combinación de sustituyentes de dicha función (aminoester / estructura hidrocarbonada) para obtener un incremento de la actividad anticonvulsiva. La síntesis implicó buscar distintas alternativas de preparación, que tuvieran en cuenta el medio ambiente. Para ello se recurrió a la utilización de reacciones con microondas, y al uso de agentes secuestrantes de intermediarios agresivos para el medio ambiente. Posteriormente se procedió a la evaluación biológica de los compuestos sintetizados en modelos de epilepsia aguda en animales. También se realizaron ensayos in vitro para analizar la capacidad inhibitoria frente a blancos moleculares específicos: diferentes isoformas de anhidrasa carbónica y un receptor inotrópico de ácido γ-amino butírico (GABAA). Finalmente, y de acuerdo a los resultados obtenidos, se analizaron los sustituyentes presentes en las sulfamidas más activas y menos tóxicas. Con esta información se propusieron nuevas estructuras a fin de continuar con la optimización de la acción anticonvulsiva. La presente tesis se ha ordenado por capítulos, en donde los tres primeros abordan los aspectos generales relacionados con la Epilepsia (capitulo 1), con el desarrollo de fármacos (capitulo 2) y con los antecedentes hallados hasta el momento sobre la síntesis de sulfamidas (capitulo 3). En los capítulos subsiguientes se detallan las metodologías aplicadas, los resultados obtenidos, el análisis de los mismos y la conclusión final del trabajo realizado.

El presente trabajo tuvo por objeto la síntesis de 5—(poliacetoxialquil)-tetrazoles a partir de algunos aldononitrilos acetilados. A partir de los 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles se obtuvieron los 5-(polihidroxialquil)-tetrazoles correspondientes. A partir de algunos 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles se sintetizaron los 2-metil- y 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4- oxadiazoles correspondientes. En esta tesis se presentan los siguientes temas: a) Un resumen de los primeros trabajos realizados sobre síntesis de tetrazoles. b) Una revisión de las publicaciones realizadas sobre propiedadss físicas del núcleo tetrazólico. c) Una revisión bibliográfica de los diferentes métodos utilizados para la síntesis del anillo tetrazólico. d) Un resumen de las reacciones que se pueden realizar sobre este anillo heterocíclico. e) Un resumen de los métodos utilizados para efectuar el análisis conformacional de derivados de hidratos de carbono anteriormente al uso de los métodos espectroscópicos de resonancia magnética nuclear y la posterior aplicación de éste, en especial a derivados acíclicos de hidratos de carbono. f) La discusión de las reacciones que se llevaron a cabo durante el desarrollo de este trabajo. I.- Síntesis de 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles a partir de algunos aldononitrilos acetilados: Se comentan los diferentes métodos utilizados para la síntesis de estos compuestos, que no dieron resultados positivos. El uso de azida de amonio previamente sintetizada y purificada condujo con buenos rendimientos a los productos esperados (tabla III). II.- Síntesis de 5-(polihidroxialquil)-tetrazoles: El uso de metóxido de sodio en metanol condujo con muy buenos rendimientos a los 5-(polihidroxialquil)-tetrazoles cuyas propiedades se encuentran resumidas en la tabla IV. III.- Síntesis de 2-metil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles: El calentamiento a reflujo de los 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles con exceso de anhídrido acético condujo a los 2-metil-5-(poliacetoxialquil)-l,3,4-oxadiazoles cuyas propiedades se encuentran resumidas en la tabla VII. IV.- Síntesis de 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles: El calentamiento en baño de agua hirviente de los 5-(poliacetoxialquil)-tetrazoles con cloruro de benzoílo en piridina dio con buenos rendimientos los 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles, cuyas propiedades se encuentran resumidas en la tabla VIII. Posteriormente se hace una descripción detallada de cada uno de los espectros de resonancia magnética nuclear realizados para las sustancias sintetizadas en el presente trabajo. Sobre la base de los datos obtenidos de dichos espectros (tablas V y VI) se postula en cada uno de los casos el o los confórmeros favorecidos en solución. A continuación se hace un estudio comparativo de los datos obtenidos para los nitrilos y tetrazoles de pentosas y de hexosas estudiadas, tratando de interrelacionarlos entre sí. No se pudo hacer la intercorrelación con los 2-metil- y 2-fenil-5-(poliacetoxialquil)-1,3,4-oxadiazoles debido a que los espectros fueron realizados en distintos solventes y se ve reflejada en los datos obtenidos la influencia del cambio de un solvente aromático por uno alifático. g) Parte experimental correspondiente a todos los compuestos sintetizados. h) Indice bibliográfico.

En este trabajo se realizó, una revisión de los métodos de sintesis de compuestos heterociclicos nitrogenados, obtenidos a partir de hidratos de carbono, en los cuales uno o más átomos del azúcar se incorporan al sistema heterociclico. Solo se consideraron casos de sistemas, heterociclicos formados por carbono y nitrógeno. Se describen los métodos de sintesis de tetrazoles, especialmente aquellos que podrian ser de utilidad para la obtención de los 5-(polibenzoiloxi-alquil-1-il)tetrazoles a partir de hidratos de carbono. En el capitulo de discusión se informa acerca de los resultados obtenidos y se agrupan las sustancias de estructura relacionada en tablas, para facilitar la comparación de rendimientos, constantes fisicas y resultados de análisis. - Se indican las condiciones óptimas para sintetizar 5-(polibenzoiloxi-alquil—1-il)tetrazoles a partir de aldononitrilos benzoilados, los cuales se obtuvieron a su vez a partir de las respectivas oximas. Las sustancias nuevas se encuentran agrupadas en la Tabla l. - A partir de los 5-(polibenzoiloxi-alquil-1-il)tetrazoles se preparan, por desbenzoilación, los correspondientes 5-(polihidroxi-alquil-1-il)tetrazoles, que se encuentran agrupados en la Tabla II. - La oxidación del grupo alcohólico primario del 5-(D-galactopentitol-1-il)tetrazol a grupo carboxilo, se realizó con ácido nitrico y se prepararon algunos ésteres y amidas del 5-(D-galacto-5-carboxi-l,2,3,4-tetrahidroxi-pent-1-il)tetrazol, que se encuentran agrupados en la Tabla III. En la parte experimental se encuentra la descripción de todas las sintesis realizadas durante este trabajo. La sintesis de tetrazoles a partir de aldononitrilos benzoilados tiene lugar con altos rendimientos y las desbenzoilaciones conducen a los 5-(polihidroxi-alquil-1-il)tetrazoles con rendimientos del 80%. Estos compuestos, además de a facilidad de su obtención y del alto rendimiento, presentan potenciales posibilidades farmacológicas. La presencia del anillo heterocíclico y la configuración de la cadena polihidroxialquilica ofrecen la posibilidad de un estudio posterior, relacionando la estereoquimica de la cadena lateral con la acción farmacológica del heterociclo.

Los compuestos del tipo S-nitrosotioles (también conocidos como tionitritos) contienen un grupo nitroso unido a un átomo de azufre, con fórmula general RSNO. Un grupo de S-nitrosotioles de alquilo fue preparado tempranamente en el año 1909 por Tasker y Jones mediante la reacción de alcanotioles (RSH) con cloruro de nitrosilo. A la largo del siglo pasado, se reportó un número menor de estudios relacionados con la síntesis y el estudio de propiedades fisicoquímicas y espectroscópicas de algunos pocos miembros de esta familia, como CH3SNO y CF3SNO. Es muy probable que la escasez de estudios dedicados a compuestos RSNO esté relacionada con la baja estabilidad de estas sustancias. Sin embargo, ha surgido un renovado interés en esta familia, ya que existe considerable evidencia que la reacción de S-nitrosación de residuos de cisteína está involucrada en la captación y en el tráfico intracelular de óxido nítrico, NO. En los últimos años se ha reportado una serie de estudios teóricos y experimentales tendientes al esclarecimiento de propiedades estructurales y electrónicas, termodinámicas, como así también la cinética y estabilidad química de esta familia de compuestos. A pesar de estos avances recientes, es muy poco lo que se conoce acerca de la estructura y conformación de este tipo de compuestos RSNO. El estudio detallado de propiedades estructurales y electrónicas en especies sencillas representará seguramente un avance importante en el conocimiento del rol de estas moléculas en ambientes más complejos, como los involucrados en la fisiología del NO. En la presente tesis se sintetizó una serie de compuestos específicamente seleccionados teniendo en cuenta sus posibles características estructurales de interés. Se aplicaron un conjunto de técnicas experimentales a fin de determinar de forma inequívoca su estructura y conformación molecular. Se emplearon técnicas de vacío típicas de laboratorios de Química Inorgánica que trabajan con sustancias gaseosas. El estudio de las propiedades moleculares (estructura molecular y electrónica), se efectuó en conjunto utilizando las técnicas Espectroscopía Fotoelectrónica en la región de valencia, y haciendo uso de la radiación sincrotrón como fuente de luz para estudiar tanto la región de valencia como el borde de absorción del S 2p.

El presente trabajo tuvo por objeto la síntesis del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico-24-14C, y la aplicación del mismo al estudio de la biosíntesis de los bufadienólidos en sapos. En el mismo se describen: a. Los métodos de síntesis previamente utilizados para la obtención del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico y los métodos generales para marcación de ácidos biliares en el carbono 24. b. Los estudios realizados en el campo de la biosíntesis de los cardenólidos, y de los bufadienólidos de orígen vegetal y animal, con los respectivos esquemas biosintéticos posibles. c. Las reacciones realizadas en esta tesis para la síntesis del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico a partir de acetato de pregnenolona. El procedimiento elegido permitiría marcar los átomos de carbono 22, 23 y 24 de la cadena lateral del ácido, ya que se realizó mediante la homologación en dos átomos de carbono a partir del carbono 20 (carbono carbonílico) del acetato de pregnenolona, utilizando la reacción de Reformatsky entre el intermediario tipo pregnano y bromoacetato de etilo. La elección de acetato marcado en carbono 1 ó carbono 2 permitiría marcar selectivamente el carbono 23 ó el carbono 22 respectivamente. El producto homologado (el éster de un ácido tipo norcolánico) fue deshidratado obteniéndose una mezcla de ésteres insaturados, cuya composición se determinó por métodos espectroscópicos. De dicha mezcla se aisló el éster etílico del ácido 3β-acetoxi-23-norcola-5,(E)20(22)- diénico, el cual fue reducido al dihidroxi-intermediario; la oxidación y posterior hidrogenación selectivas del mismo condujeron al 3β-acetoxi-24-norcol-5-en-23- al que fue reducido al 23-hidroxi-compuesto correspondiente. Sobre este ' producto se aplicó la secuencia halogenación, cianuración e hidrólisis, obteniéndose el ácido 3β-hidroxi-col-5-énico. La cianuración con cianuro de potasio marcado con carbono-14 dió lugar luego de la hidrólisis a dicho ácido con la marcación radiactiva en la posición 24 ( carbono carboxílico). d. Las propiedades espectroscópicas (espectros de resonancia magnética protónica y masa) de los compuestos sintetizados y su interpretación, que permitieron confirmar las estructuras de los mismos, dándose en énfasis especial a la utilización de los espectros de resonancia magnética protónica para determinar la configuración del carbono 20 de aquellas sustancias obtenidas como mezclas de los epímeros 20R y 20S. e. Los resultados obtenidos en la inoculación del ácido 3β-hidroxi-col-5-énico-24-14C a sapos Bufo parachemis. Habiéndose determinada que dicho ácido es un precursor poco eficiente de los bufadienólidos en sapos, se postula un posible esquema biosintético de los mismos, a través de derivados del ácido colánico donde la saturación del doble enlace en posición 5(6) ocurriría con anterioridad a la ruptura oxidativa de la cadena lateral, ya sea por adición de agua para dar un 5β-hidroxi-derivado o por reducción al 5β-H-compuesto a través de un 3-ceto-4-en-intermediario.

El problema de construir automáticamente un componente de software que al ser ejecutado en un ambiente dado satisfaga un objetivo, es recurrente en la ingeniería del software y en particular en el campo de los sistemas de eventos discretos. El control supervisor, la síntesis de sistemas reactivos y la planificación automática son tres disciplinas que se alinean con esta visión. Proviniendo de distintas comunidades, consideran distintas perspectivas con respecto a aspectos de representación y cómputo. Resulta interesante que las tres disciplinas comparten la característica importante de que la semántica de sus problemas está basada en variantes de sistemas de transiciones, que frecuentemente resultan ser exponenciales con respecto al tama˜no de especificaciones compactas. En esta tesis estudiamos el problema de síntesis desde la perspectiva del control supervisor resaltando la relación entre las tres disciplinas. Comenzamos mostrando cómo la síntesis reactiva y la planificación automática pueden ser utilizadas efectivamente para resolver problemas de control supervisor de sistemas de eventos discretos determinísticos. Para lograrlo, proponemos traducciones eficientes del problema de control supervisor en el marco de la síntesis reactiva y la planificación automática. Notablemente, nuestras traducciones capturan la naturaleza composicional y reactiva de las especificaciones de control, evitando la explosión exponencial a la que están sujetos acercamientos similares. Reportamos los resultados de una evaluación experimental comparando la eficacia de distintas herramientas provenientes de las tres disciplinas. Los resultados muestran que nuestras traducciones permiten aplicar transparentemente técnicas de síntesis reactiva y planificación automática con una eficiencia competitiva con las herramientas nativas al control supervisor. Continuamos presentando una técnica de síntesis dirigida de controladores para sistemas de eventos discretos. Inspirado en la combinación de técnicas, este método explora el espacio de solución buscando supervisores guiado por una heurística independiente del dominio. La heurística es derivada de una abstracción basada en la forma componetizada en la que se describen ambientes complejos. La abstracción puede verse como una versión relajada del problema, cuya solución más simple puede proveer indicios sobre cómo resolver el problema original. Luego, construyendo la composición de los componentes “sobre la marcha” obtenemos una solución explorando sólo una porción reducida del espacio de estados. Presentamos una evaluación de la técnica comparándola con acercamientos establecidos de las tres disciplinas y mostramos que nuestro método se desempe˜na bien incluso a medida que el espacio de estados crece. Finalmente, discutimos una extensión a la síntesis dirigida de controladores que permite computar supervisores en ambientes parcialmente observables y nodeterminísticos, incurriendo en una complejidad adicional. Aprovechamos el vínculo entre observabilidad parcial y no-determinismo y mostramos que podemos reducir el primer problema en el segundo composicionalmente. Adicionalmente, hacemos notar que en este contexto la existencia de una solución puede depender del modelo de interacción entre el controlador a sintetizar y el ambiente, y mostramos cómo nuestra técnica se adapta a dos modelos de interacción relevantes.

El desarrollo industrial derivado del progreso científico tiene muchos beneficios, pero su costo medioambiental ha sido alto: la industria química ha producido sustancias para las cuales la naturaleza no tiene estrategias eficientes de reconversión. Debido a ello, el cuidado ambiental es una de las preocupaciones centrales en la actualidad. Esta realidad direcciona a los científicos hacia la búsqueda de metodologías de trabajo más benignas hacia su entorno, y que al mismo tiempo consigan la síntesis de aquellos productos con los cuales cuenta la humanidad hoy en día. A partir de estos hechos surge el movimiento conocido como Química Verde que, instalado hace pocas décadas, asume el desafío de conseguir el diseño de procesos cada vez más benignos para el medio ambiente. Es así como el empleo de catalizadores para lograr una producción rentable y sustentable cobra una destacada importancia. Los materiales catalíticos más apropiados son aquellos estables y reutilizables que permitan obtener elevados valores de rendimiento con gran selectividad hacia el producto deseado. En dicho contexto, el uso de sistemas oxídicos complejos como catalizadores en procesos heterogéneos es ampliamente usado por la industria química. La utilización de heteropoliácidos (HPAs) y de heteropolioxometalatos (POMs) en catálisis es un campo de gran importancia y en constante crecimiento. Entre los diferentes POMs, los que poseen estructura de tipo Keggin son hasta el presente los de mayor aplicación como catalizadores. Por otra parte, los POMs con estructura tipo Wells-Dawson han sido menos estudiados, a pesar de su elevada actividad catalítica y la constancia de la misma a lo largo de varios ciclos catalíticos, debido a que no son comercialmente accesibles y a que requieren de previa preparación para su empleo como catalizadores. Algunas otras estrategias sintéticas que podrían reducir la contaminación ambiental asociada a procesos de la industria química son: la minimización del uso de sustancias auxiliares, el empleo de reacciones que se llevan a cabo en condiciones libres de solvente (solvent-free), el uso de fuentes alternativas de energía y las transformaciones por medio de reacciones de alta economía atómica, entre otras. Nuestro grupo de investigación lleva ya varios años realizando estudios de sistemas oxídicos complejos como catalizadores en síntesis orgánica, especialmente en reacciones de protección-desprotección de grupos funcionales, preparación de heterociclos (como cumarinas, flavonas y dihidropirimidinonas) y, combinados con un agente oxidante ecocompatible (como el peróxido de hidrógeno) en reacciones de oxidación de fenoles, sulfuros y alcoholes. En dicho contexto se ha centrado la presente tesis doctoral, para la cual se propusieron como principales objetivos la síntesis, caracterización y aplicación de heteropoliácidos con estructura tipo Wells-Dawson en reacciones multicomponente de formación de sistemas heterocíclicos bioactivos mediante catálisis ácida y, además, en reacciones de oxidación de dichos heterociclos. Otra de las principales metas propuestas consiste en llevar a cabo las diferentes reacciones aplicando metodologías sintéticas que cumplimenten con la mayor cantidad posible de aquellos principios que componen las bases de la Química Verde. El trabajo que se ha desarrollado durante la tesis doctoral se ha organizado en las siguientes secciones: - Capítulo II. Antecedentes Bibliográficos. - Capítulo III. Experimental. - Capítulo IV. Resultados y discusión. - Capítulo V. Conclusiones y Perspectivas.