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El tema de esta tesis son los efectos del psicoanálisis sobre la posición del soñante, esto es, la relación que el analizante establece con sus sueños en distintos momentos y, en ocasiones, la posición que toma en la escena onírica. La hipótesis principal es que el psicoanálisis produce efectos sobre la posición del soñante y que éstos se manifiestan en: (1) modificaciones en la relación con los sueños y (2) cambios en la forma del soñar. Por lo tanto, el objetivo general es examinar los cambios en la relación sueño-soñante a lo largo del análisis. El marco teórico es psicoanalítico, de orientación lacaniana. El método utilizado comprende la construcción de un corpus de análisis con 53 testimonios de pase, pertenecientes a Escuelas de psicoanálisis ligadas a la Asociación Mundial de Psicoanálisis, la Escuela de Psicoanálisis de los Foros del Campo Lacaniano y la Escuela Freudiana de Buenos Aires. La tesis incluye también una parte estrictamente teórica, que se aboca a retomar el edificio freudiano del sueño desde la perspectiva de la realización de deseo. Allí se analizan también los postulados de Jacques Lacan acerca del tema. La tercera parte de la tesis corresponde al estudio del corpus de análisis. Allí se desglosan las posiciones del soñante observadas en los testimonios desde diversas perspectivas: la posición del soñante y sus cambios al final del análisis con respecto al núcleo pulsional que el sueño envuelve; cómo se relacionan los analizantes de los testimonios con la potencia interpretativa de sus sueños; la función que esos soñantes atribuyen al analista cuando lo hacen aparecer como personaje en la escena onírica; la relación observable entre sueño y angustia en algunos de los testimonios; la presencia y características de los sueños-índice; los cambios de posición de los soñantes frente a la muerte y el tiempo; la participación de los sueños en la decisión de dar por concluido el análisis y, finalmente, las diversas posiciones que han tomado los analistas lacanianos con respecto a la relación sueño-soñante después de finalizado un análisis. Se concluye que: a) Los sueños narrados en los testimonios del corpus no presentan diferencias entre escuelas. Lo que sí difiere es el modo de organizar el testimonio. En general, el sueño es productor de virajes en la cura y, a medida que esta avanza, el sueño acarrea efectos interpretativos en el momento mismo de despertar. b) Se observan cambios notorios en la rigidez de la censura onírica, los cuales se evidencian en una reducción del mecanismo de desplazamiento, en pos de un mayor empleo de la condensación. Los soñantes indican que sus sueños requerían cada vez de menos despliegue asociativo y les resultaban de fácil interpretación. La participación del analista iba decreciendo y se volvía poco necesaria sobre el final. c) Los sueños del final entrañan una satisfacción conclusiva, son sueños que cierran cierto recorrido, y es observable que el soñante se manifiesta conforme con ese cierre, su respuesta es la satisfacción con respecto a ese sueño, su conformidad. d) La función del sueño como realización de deseo debe ser distinguida del hecho de que algunos sueños figuran un anhelo como cumplido. A estos últimos, preferimos reconocerlos como sueños de comodidad, mientras que la realización de deseo debe ser concebida como de amplio espectro, comprendiendo tanto los sueños placenteros como los displacenteros, ya que el deseo, a partir de Lacan, es ubicado como subsistiendo en el límite entre el principio de placer y el más allá. Dentro de las maneras de realizar el deseo que se pueden observar en los testimonios, se han localizado varias funciones: la función del sueño como mostración del objeto causa; la función del sueño como interpretación; la función escritural y la función del sueño como índice. Se defiende que estas cuatro funciones se distinguen en cierta medida de la función de guardián del dormir y se corresponden, en diversos sentidos, con la función de realización del deseo. e) Finalmente, en cuanto a los modos de trabajo con el sueño que pueden observarse en los testimonios del corpus, se concluye que el método freudiano de interrogación de los elementos del sueño y pedido de asociaciones sigue vigente. Pero a la vez se agregan modos de intervención propiamente lacanianos, como son el corte y algunas variantes del acto analítico que responden a la libertad táctica proclamada por Lacan. La interpretación también aparece en los testimonios y tiene una estructura breve y similar al witz.

Los Receptores de Esteroides (SRs) regulan la expresión génica mediante su interacción con Elementos de Respueta a Hormona (HREs) ubicados en las regiones promotoras de sus genes blanco. Según el modelo clásico de activación transcripcional, los SRs reclutan complejos que relajan el estado de la cromatina favoreciendo, así, los pasos tempranos de la transcripción. Sin embargo, a partir del uso de la técnica de inmunoprecipitacion de cromatina seguida de secuenciación masiva (ChIP-seq), se encontró que una gran parte de los sitios de unión de los SRs al ADN se encuentra ubicada en regiones intragénicas. Adicionalmente, algunos de los complejos modificadores de la cromatina asociados a los efectos de los SRs en las regiones promotoras de sus genes blanco, también fueron encontraron favoreciendo la elongación transcripcional a lo largo de las regiones transcribibles. El objetivo de esta tesis es estudiar el posible efecto de los SRs unidos a las regiones intragénicas sobre la elongación de la Pol II en genes endógenos. Para ésto se utilizaron células humanas T47D tratadas con el progestágeno sintético R5020 y al gen bcl-x como modelo de estudio. Los resultados mostraron que el Receptor de Progesterona (PR) se recluta únicamente a sitios intragénicos, conjuntamente con las histonas acetiltransferasas CBP y GCN5 y el factor positivo de elongación P-TEFb. El reclutamiento de estos factores correlaciona con un aumento en la acetilación de las histonas, el desplazamiento parcial de los nucleosomas, un aumento en la abundancia de la Pol II principalmente en el extremo 3´del gen y una mayor procesividad de la Pol II a lo largo del mismo. En su conjunto los resultados presentados en este trabajo sugieren que la modulación de elongación de la Pol II en bcl-x humano supondría un nuevo mecanismo de regulación de la expresión génica mediada por el PR.

La irrigación y el sistema de labranzas modifican las propiedades edáficas. El objetivo de esta tesis fue estudiar el efecto del riego complementario sobre la fertilidad química y física de un suelo manejado bajo siembra directa (SD). Sobre un experimento ubicado en el INTA Manfredi, Córdoba, se evaluaron dos tratamientos: irrigado (Ri)y secano (Sec). En 1996 (instalación experimento), se muestreó el suelo en cuadrícula. En 2007 se muestrearon sitios para determinar la evolución de la salinidad, sodicidad, pH, carbono orgánico (CO), estabilidad de agregados (EA)e infiltración. Bajo riego, se incrementó la CE al inicio del experimento y luego existió un equilibrio aparente, con variaciones, pero sin acumulación paulatina de sales en el suelo. Se observó movimiento de sales en profundidad. El PSI aumentó desde la superficie, asociado al movimiento de sales, y se incrementó el pH. En Ri hubo una tendencia al incremento de CO en el estrato superficial y una menor pérdida en el subsuperficial. En 0-20 cm, se estimó un aumento diferencial del stock de CO en Ri de 0,221 tnC/ha/año y una mayor emisión de C-CO2. La EA del horizonte superficial fue superior bajo riego, asociada con el CO y, principalmente, la CE del suelo. No hubo diferencias entre tratamientos en la infiltración del agua, indicando ausencia de asociación entre infiltración y PSI. Luego de once años se considera que el riego no está provocando una degradación de las propiedades del suelo. La salinización fue de muy baja magnitud y si bien aumentó la sodicidad, no se observó degradación de la estructura ni se afectó el ingreso de agua al suelo. El mantenimiento de los niveles de CO en la superficie, el mayor aporte de residuos de cultivos y actividad biológica en el suelo irrigado, explicarían estos resultados.

Este trabajo evalúa el impacto de la implementación del Servicio de Atención Médica de Emergencias (SAME) en la provincia de Buenos Aires sobre las muertes por accidentes viales. A partir de información mensual de accidentes de tránsito de los 135 municipios de la provincia para los años 2016, 2017 y 2018, se explota la variabilidad en el momento de implementación del SAME entre los municipios y el hecho de que algunos nunca adoptaron el servicio para identificar el efecto promedio de la intervención en los municipios con SAME mediante la metodología de Diferencias en Diferencias. El principal resultado es que la incorporación del SAME produjo una reducción promedio del 19% en la tasa de defunciones cada mil accidentados con respecto a su línea de base. Además, se realizan múltiples chequeos de robustez y los resultados se mantienen. Se concluye que sería deseable expandir el SAME a otros municipios y/o provincias.

El trabajo intenta determinar los efectos del Sistema Generalizado de Preferencias de los Estados Unidos sobre las exportaciones de Argentina y Brasil. Para ello utiliza datos de exportaciones y arancelarios desagregados a seis dígitos del Sistema Armonizado para un período de 18 años. Los efectos se estiman con una serie de regresiones por Mínimos Cuadrados Ordinarios con Efectos Fijos que controlan por la heterogeneidad inobservable entre productos. Los principales resultados encontrados son que el SGP tiene un efecto positivo sobre el margen intensivo y extensivo de las exportaciones de productos beneficiarios, y que existe desvío de comercio desde otros países hacia los Estados Unidos.

La supervivencia de un organismo depende, al menos en parte, de su habilidad para sensar y responder a cambios en el ambiente. En las bacterias, los cambios en las características físicas y nutricionales del ambiente generan respuestas inmediatas, a través de la regulación de conjuntos de genes en respuesta a un estímulo específico del ambiente y a señales metabólicas. En el presente trabajo se evaluó el efecto de cambios en CreC, el sensor del sistema regulador de dos componentes CreBC, sobre el metabolismo central de E. coli. Se estudió el efecto de mutaciones en el gen creC en cepas crecidas en medio mineral M9 con glucosa y glicerol como fuente de carbono, y en distintas condiciones de aerobiosis. La ausencia de CreC generó mayores efectos en M9 glucosa y en bajas tensiones de oxígeno tanto para la secreción de metabolitos (acetato, formiato, lactato y succinato) como para las actividades enzimáticas acetato quinasa (ACK) y lactato deshidrogenasa (LDH). De los cuatro metabolitos mencionados, la cepa ΔcreC (DC1060) produjo más acetato, formiato y succinato y menos lactato, y reportó una mayor actividad ACK y menor actividad LDH. El estudio de los niveles de transcripción a través de fusiones trascripcionales del gen gfp (codifica la proteína verde fluorescente, Gfp) a los promotores de los genes de las enzimas estudiadas ackA (ACK) y ldhA (LDH) confirmaron que la menor actividad LDH de la cepa DC1060 se correspondía con niveles inferiores de transcripto del gen (en la fase exponencial). Para la fusión ackA-gfp, en cambio, los niveles de transcripción fueron leve pero significativamente menores en la cepa mutante respecto a la salvaje (K1060) en esta fase, en contraposición a lo observado para la actividad ACK. La trascripción de este gen en la fase estacionaria, pasó a ser mayor en la cepa DC1060, demostrando un alto nivel de complejidad en la dinámica regulatoria de CreC sobre ackA. Mediante estudios similares a los antes descriptospero realizados con mutantes para los genes ΔcreB, ΔcreC y la doble mutante ΔcreBC, se estableció que los efectos de CreC están mediados exclusivamente por CreB. Se realizaron ensayos fisiológicos en los que se observó que la cepa mutante es más sensible a agentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno y el paraquat, probablemente como resultado de un estado intracelular más oxidado respecto de la cepa salvaje (como se pudo establecer a partir de los coeficientes [estanol]/[acetato], y los niveles de NADH/NAD+ intracelulares). También se observó que esta cepa tiene un consumo de oxígeno más bajo (- 30%) que la salvaje. Se realizaron ensayos en biorreactor con diferentes niveles de aireación (bajo, medio y alto) y dos fuentes de carbono (glicerol y glucosa) para caracterizar fermentativamente a las cepas K1060 y DC1060, a fin de establecer una estrategia para mejorar la producción de succinato y PHB, en conjunto con los resultados mencionados. Las mayores diferencias entre ambas cepas se observaron nuevamente a bajas concentraciones de oxígeno. De estas diferencias se destacan los siguientes resultados: (i) No hubo producción de lactato, y los niveles de etanol fueron muy bajos para ambas cepas y fuentes de carbono; (ii) el succinato fue detectable sólo en la cepa mutante con glucosa, pero a niveles inferiores que los obtenidos en los cultivos de frasco agitado; (iii) el formiato y el acetato, en medio mineral con glucosa, se produjeron en mayor cantidad para la cepa ΔcreC; (iv) la relación [etanol]/[acetato] volvió a reflejar un estado de mayor oxidación intracelular en la cepa ΔcreC (sólo con glucosa); (v) en glicerol como fuente de carbono, se observó un lag más pronunciado y una mayor energía de mantenimiento en la cepa DC1060 respecto a la K1060. Cuando se evaluó la producción de PHB mediante la expresión heteróloga de los genes phaCAB de R. eutropha, se vio que en glucosa la cepa mutante produce casi un 50% más de este polímero. Al probar los efectos del bicarbonato sobre la producción de succinato, vimos que la síntesis de este último aumentaba sólo en la cepa mutante. Para ver si era posible mejorar la producción de estos metabolitos, construimos una colección de cepas con distintas mutaciones de forma de anular las vías metabólicas competitivas. Estas mutaciones involucraron a los genes ackA, ldhA, ptsG, adhE y, por su puesto, creC. En el caso del PHB, ninguna de las cepas mejoró el desempeño de la simple mutante ΔcreC, quizás debido a que ya se alcanzó el máximo nivel de polímero tolerable por la célula. En el caso del succinato, además se sobre-expresaron dos carboxilasas de E. coli (la PEP carboxilasa y la PEP carboxiquinasa), cada una en combinación con la enzima formiato deshidorgenasa (Fdh1) de Candida Boidinii. De las distintas combinaciones estudiadas, la cepa que tuvo mayor producción de succinato fue la triple mutante ΔcreC, ΔackA, ΔadhE, sobreexpresando las enzimas PEP carboxilasa y la Fdh1, llegando a alcanzar una concentración de 6 mM de succinato.

En el presente trabajo se analizan los efectos del tamaño de grilla sobre la modelación matemática distribuida del escurrimiento superficial en cuencas de llanura y se propone el escalamiento de parámetros con la finalidad de obtener respuestas hidrológicas e hidráulicas similares entre las diferentes discretizaciones para el escurrimiento superficial. Para el estudio se utiliza el modelo matemático cuasi-bidimensional CTSS8 (Riccardi, 2001); basado en esquemas de celdas con aproximación de onda difusiva. Se propone un procedimiento para el escalamiento de parámetros y se cuantifica el grado de similitud alcanzado entre las variables de flujo de las diferentes discretizaciones. La similitud entre esquemas se plantea para las variables de flujo: caudal, velocidad y alturas medias de agua en todo el dominio de la cuenca. Los parámetros a escalar son: i) coeficiente de rugosidad para flujo superficial en celda y ii) la geometría de almacenamiento y conducción en celda parametrizada por la pendiente transversal en celda (ITC). Los resultados obtenidos de las simulaciones hidrológicas indican que a medida que se incrementa el tamaño de la grilla es necesario incrementar el coeficiente de resistencia del flujo entre celdas o bien reducir el parámetro ITC; para lograr similitud hidrológica e hidráulica. Se obtiene mayor similitud hidrológica e hidráulica mediante el escalamiento del parámetro ITC respecto al escalamiento de coeficiente de rugosidad para flujo superficial en celda.

El objetivo del estudio fue evaluar el efecto del tratamiento con oxido de calcio (CaO) sobre la degradabilidad in situ de forrajes con alto contenido de fibra. El mismo se realizó en la EEA INTA Anguil utilizando como forrajes silaje de sorgo forrajero y el heno de mijo perenne. Se trabajó con 3 niveles de inclusión de CaO sobre base seca: 0% (TC), 5% (T5) y 10% (T10). Los forrajes tratados con CaO permanecieron en bolsas plásticas cerradas durante 7 días. En un diseño completamente al azar con arreglo factorial de tres tratamientos por dos materiales, se utilizaron 6 vaquillonas fistuladas (unidades experimentales) para realizar la técnica in situ de bolsitas de nylon. Se tomaron 4 tiempos de incubación (0, 12, 24 y 48 h). Se analizaron los residuos de cada bolsita de nylon y se determinó la degradabilidad in situ de la materia seca (DIMS), de la fibra detergente neutro (DIFDN) y de la fibra detergente ácido (DIFDA). Los valores obtenidos del silaje y del heno previo a la incubación ruminal indicaron que existen diferencias estadísticas entre los tratamientos para la FDN. Cuando se analizó el residuo, se observó que ambos materiales tuvieron incrementos significativos en DIMS cuando estos fueron tratados con un 5% y un 10% de CaO. A su vez, este efecto se acentúa aún más cuando el material permanece mayor tiempo dentro del rumen. Con respecto a la DIFDN también se pudo observar un incremento entre tratamientos y entre tiempos de incubación.

La Diabetes mellitus (DM) es un síndrome hiperglucémico que afecta al 7% de la población adulta de nuestro país, y que a largo plazo se asocia con complicaciones macro- y micro-vasculares potencialmente discapacitantes. Algunas de estas complicaciones crónicas (aterosclerosis, nefropatía, retinopatía, neuropatía) constituyen las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con DM, y por ello se han estudiado sus mecanismos patogénicos con detalle. Sin embargo, existen otras complicaciones tales como las óseas y articulares, que han recibido menor atención en la literatura, pero que contribuyen a disminuir la calidad de vida de los pacientes. En particular, se ha encontrado que a largo plazo, la DM se asocia con pérdida de masa ósea (osteopenia, osteoporosis) y/o disminución en la calidad estructural del hueso, que genera un incremento en el riesgo de fracturas en el esqueleto apendicular.Los pacientes con DM tipo 2 son frecuentemente tratados con antidiabéticos orales (sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas [TZD] y/o inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 [DPP-4]), con el objeto de poder lograr un mejor control glucémico. Resulta entonces de interés investigar el posible efecto directo o indirecto de estos antidiabéticos orales sobre el metabolismo óseo, particularmente en vista del efecto deletéreo per se de la DM sobre el hueso. A lo largo de los últimos años nuestro grupo ha estudiado el efecto de la metformina (una biguanida insulinosensibilizante) sobre osteoblastos en cultivo, encontrando que induce en forma directa un incremento en su proliferación, diferenciación y mineralización. En experimentos más recientes, encontramos además que al administrar metformina en el agua de bebida a ratas diabéticas y no diabéticas, induce un efecto osteogénico tanto in vivo (aumentando la masa y celularidad ósea, e incrementando la reparación de una lesión ósea inducida previamente) como ex vivo (estimulando la capacidad osteogénica de células progenitoras de médula ósea aisladas del canal medular diafisario de huesos largos). La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) es una proteasa de acción extracelular, responsable de la degradación de una familia de hormonas denominadas incretinas, entre las cuales se encuentran el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y los péptidos símil-glucagón tipos 1 (GLP-1). Estas incretinas inducen un estímulo sobre la secreción pancreática de insulina, habiéndose estimado que dan cuenta del 50% de dicha secreción de insulina luego de la ingesta oral de alimentos pero tienen una vida media corta en circulación (1-2 minutos), debido a su rápida degradación por la DPP-4. Se han desarrollado inhibidores selectivos de DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina) para poder incrementar la secreción de insulina estimulada por incretinas en pacientes con DM tipo 2, con el objeto de mejorar su control glucémico post-prandial. El efecto de los diferentes inhibidores de la DPP-4 sobre el metabolismo óseo aún no se ha establecido con claridad. Sin embargo, en estudios con pacientes diabéticos de 24 semanas de duración se encontró que el tratamiento con saxagliptina indujo un incremento de un 67% en la incidencia de fracturas respecto de placebo,dato que se encuentra en elprospecto publicado por la compañía farmacéutica.En base a esta información, se propone para este trabajo de tesis lahipótesis de que la monoterapia con saxagliptina induce efectos deletéreos sobre el hueso, y que dichos efectos pueden prevenirse por el co-tratamiento con metformina. Se investigó el efecto de un tratamiento oral con saxagliptina y/o metformina sobre la micro-arquitectura de huesos largos en ratas control (no diabéticas) y diabéticas, utilizando un modelo animal de ratas con hiperglucemia generada por deficiencia parcial en la producción y secreción de insulina, como consecuencia de la destrucción parcial de las células β del páncreas.Se estudiaron las metáfisis proximales de los fémures, para ello se realizaron cortes histológicos que fueron coloreados con hematoxilina y eosina (H-E) y con Azul Alcian (AA). Además la presencia de osteoclastos se puso en evidencia mediante, la reacción histoquímica fosfatasa ácido tartrato resistente (TRAP). Con el fin de estudiar su mecanismo de acción, se evaluó in vitro el efecto directo de la saxagliptina y su combinación con metformina sobre una línea celular pre-osteoblástica (MC3T3E1) y sobre células progenitoras de médula ósea (CPMO) aisladas del canal medular de ratas no diabéticas. Se realizaron ensayos de proliferación en presencia de mitógenos (Suero Fetal Bovino, Insulina e IGF-1) durante 24hs y ensayos de diferenciación celular hacia el linaje osteoblástico durante 14 o 21 días. Adicionalmente, mediante western blot se determinaron factores de diferenciación tales como Runx-2 y osteocalcina (comprometidos con la osteogénesis), PPARγ (un factor de transcripción adipogénico), las señales mitogénicas mediadas por las quinasas reguladas extracelularmente (ERK) y la activación de la quinasa dependiente de AMPc (AMPK). Al evaluar parámetros histomorfométricos estáticos en los fémures de ratas sanas, encontramos que la saxagliptina indujo efectos deletéreos en la micro-arquitectura del hueso trabecular femoral, que fueron prevenidos cuando se administra conjuntamente con la metformina. En los animales con deficiencia parcial en la secreción de insulina, el análisis de los fémures mostró un gran deterioro del tejido óseo, efecto propio de la enfermedad. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros histomorfométricos de fémures de las ratas diabéticas tratadas con saxagliptina respecto a las diabéticas sin tratamiento; mientras que la administración de monoterapia con metformina previno completamente el efecto deletéreo sobre el tejido óseo. Cuando se evaluaron los fémures de estas mismas ratas, pero que fueron tratadas con la combinación saxagliptina-metformina, la mayoría de los parámetros histomorfométricos estudiados alcanzó valores similares a las ratas no diabéticas, sin tratamiento, es decir que mejoró la calidad ósea. Estudios in vitro realizados a corto plazo (24 h) mostraron que la saxagliptina inhibe la proliferación osteoblástica inducida por FBS, insulina e IGF-1 de las células MC3T3E1 y las CPMO; este efecto se encuentra mediado por la activación mediante fosforilación de ERK. Por el contrario, en ausencia de suero o factores de crecimiento la saxagliptina no tuvo ningún efecto per se sobre la proliferación de ambos tipos de células o la activación de ERK. Mientras que en los ensayos realizados a plazos más largo (2-3 semanas demostraron que al añadir saxagliptina al medio de cultivo hay unainhibición tipo dosis-dependiente de la secreción de colágeno tipo 1 y la producción de nódulos de mineralización, así como también una disminución de la expresión de osteocalcina y Runx-2, y un aumento de la expresión de PPARγ en ambos tipos celulares. Por otro lado, previamente hemos demostrado que la metformina tiene efectos osteogénicos directos, incrementando tanto la proliferación y como diferenciación osteoblástica e inhibiendo la diferenciación adipogénica. En el presente trabajo encontramos que la co-incubación de las células en presencia de saxagliptina y metformina previno los efectos negativos en la proliferación y diferenciación celular provocados por el inhibidor de DPP-4. La AMPK es una enzima involucrada en el metabolismo energético de la cual se ha demostrado su importancia en el desarrollo y diferenciación osteoblástica. Previamente hemos demostrado que el mecanismo de acción de la metformina se encuentra mediado por la AMPK, por este motivo investigamos si la monoterapia con saxagliptina o la terapia combinada eran capaces de afectar la activación de esta enzima, encontrando que la activación mediada por metformina no se afecta por el tratamiento con saxagliptina. Resumiendo, este modelo animal junto con los ensayos in vitro realizados, nos ha permitido poner a prueba nuestra hipótesis mostrando que la saxagliptina puede disminuir simultáneamente el compromiso osteoblástico y potencial osteogénico de las células progenitoras de médula ósea y afectar en forma directa la actividad osteoblástica; así como también puede inducir cambios perjudiciales en la microarquitectura de hueso trabecular femoral. Estos efectos fueron prevenidos total o parcialmente con el tratamiento combinado saxagliptina-metformina.

Normal cells in culture divide a certain amount of times and undergo a process termed replicative senescence. Telomere loss is thought to control entry into senescence. Activation of telomerase in tumors bypasses cellular senescence and is thus a requirement for tumor progression. In this work, we have investigated the effects of chronic in vitro 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine (AZT)exposure on human and murine carcinoma cells. We demonstrate the irreversible telomere shortening in human cervical cancer cells (HeLa) cultured for long-term with AZT, but without evidence of senescence. Furthermore, we demonstrate, for the first time, that AZT-treated murine mammary carcinoma cells (F3II) have a reduced tumorigenicity in syngeneic BALB/c mice. Tumor incidence was reduced and survival was prolonged in animals inoculated with AZT-treated cells when comparing with control counterparts. The number and size of spontaneous metastases were also decreased in animals receiving AZT-treated F3II cells. In addition, we present morphological and biochemical evidence of senescence, and induction of apoptosis in tumor cells exposed to AZT. These data indicate that chronic exposure of mammary carcinoma cells to AZT may be sufficient to induce a senescent phenotype and to reduce tumorigenicity.