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Biomarcadores de genotoxicidad en el estudio de la fragilidad genómica en el orden primates
Romari Alejandra Martinez Montaño Marta Dolores Mudry
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Existe cada vez más evidencia a favor de la hipótesis de que la inestabilidad genómica estaría directamente relacionada con la estructura de ciertos loci específicos involucrados en rearreglos cromosómicos recurrentes, conocidos como “puntos calientes". Con la finalidad de establecer si es posible detectar estos “puntos calientes” a nivel citogenético, la presente Tesis Doctoral emplea biomarcadores de genotoxicidad como manifestación de fragilidad cromosómica inducida por agentes químicos. Para ello, se trabajó con dos modelos: Cebus apella (CAP) y Homo sapiens (HSA), un sistema experimental como los linfocitos de sangre periférica (LSP) y un agente químico inductor como el metronidazol (MTZ). Cebus apella (CAP) es un Primate del Nuevo Mundo, ampliamente utilizado como modelo experimental en diferentes áreas de la biomedicina que, hasta el presente, poco había sido analizado en cuanto a su utilidad en estudios de genotoxicidad empleando agentes químicos. El Metronidazol (MTZ) es un derivado 5-nitroimidazólico considerado un agente genotóxico en sistemas in vivo e in vitro. En el presente trabajo de Tesis Doctoral, se utilizaron distintas concentraciones de MTZ en cultivos de linfocitos de sangre periférica (LSP) de Cebus apella y de humanos (HSA), con la finalidad de evaluar su potencial mutagénico sobre los genomas de ambas especies, por separado y a nivel intergenómico, realizando un análisis de las frecuencias de ICH y ACG a nivel de banda cromosómica, utilizando una técnica de Bandas G (Tinción Wright)-ICH secuencial puesta a punto en el marco de esta Tesis. Los resultados se analizaron en un nivel genómico general, para los cuatro biomarcadores empleados (Índice Mitótico —IM-, Índice de Replicacíón —IR-, Intercambio de Cromátides Hermanas —ICH- y Aberraciones Cromosómicas Incluyendo Gaps. —ACG-), empleando un diseño en bloques al azar (DBA) y un ANOVA de dos vías para CAP y para HSA. A nivel genómico sitio específico, se analizaron las frecuencias para dos biomarcadores (ICH y ACG) por cromosoma, brazo y banda cromosómica, utilizando una Chi cuadrado, considerando siempre como frecuencia esperada la correspondiente al control de diseño (sin el agregado de droga). A nivel intergenómico se utilizó la prueba U-Mann Whitney para el análisis de las frecuencias medias entre CAP y HSA. Se realizó una tabla de 41 puntos de homeología, según la literatura, que se completó con la información de las frecuencias de ICH y de ACG en dichos puntos para CAP y HSA realizando el análisis mediante el coeficiente de Spearman. El MTZ genera una disminución del IM y un aumento de los ICH por célula y las ACG por célula en cultivos de LSP de Cebus apella y de Homo sapiens, con respecto al control de diseño. Para ambas especies, el IR no se ve afectado por la presencia de MTZ en las concentraciones utilizadas en el presente estudio. Los promedios generales para los cuatro biomarcadores no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre CAP y HSA. Este hallazgo es coherente con una conservación genómica de más del 80%. La ausencia de relación entre los ICH y las ACG por cromosoma y el tamaño o la morfología cromosómicos, junto a una concentración de ambos biomarcadores en un conjunto de bandas, indicaría la no aleatoriedad en la distribución de la fragilidad genómica, junto a una conservación de la información en los segmentos homeólogos entre ambos genomas. Encontramos bandas con elevadas frecuencias de ICH y/o ACG en todos los casos, es decir, puntos con una elevada “inestabilidad genómica basal”, y bandas con bajas o nulas frecuencias (de ICH y/o ACG) para el control de diseño, con diferencias estadísticamente significativas al agregar MTZ al cultivo. La mayoría de estas bandas contienen secuencias que han sido calificadas como indicadoras de inestabilidad genómica, o son consideradas Sitios Frágiles. Los hallazgos del presente trabajo representarían evidencias citogenéticas de la no aleatoriedad en la distribución de la fragilidad genómica en Primates, y de su conservación a nivel evolutivo.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
CEBUS APELLA; HOMO SAPIENS; FRAGILIDAD GENOMICA; GENOTOXICIDAD; CITOGENETICA; HOMEOLOGIAS; PUNTOS CALIENTES; BIOMARCADORES; METRONIDAZOL; GENOMIC FRAGILITY; GENOTOXICITY; BIOMARKERS; METRONIDAZOLE; CYTOGENETICS; CROMOSOMAL HOMEOLOGIES; HOT SPOTS
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2003 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2003
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