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Acción biológica de la inmunofilina de alto peso molecular FKBP51 en procesos malignos

Nadia Romina Zgajnar; Mario Daniel Galigniana; Élida Álvarez;

Acerca de

Las inmunofilinas son proteínas con actividad enzimática de peptidilprolyl-isomerasa que unen drogas inmunosupresoras. La inmunofilina FKBP51 forma complejos con la chaperona HSP90 y une al macrólido FK506. En este trabajo, demostramos que FKBP51 es una fosfoproteína cuyo grado de fosforilación condiciona su localización subcelular, siendo ello regulado por balance hormonal. Una importante fracción subcelular de FKBP51 es mitocondrial, migra al núcleo por estrés, cumple funciones antiapoptóticas, y es sobreexpresada por células tumorales. La subunidad hTERT de telomerasa también es una proteína-cliente de HSP90 fuertemente inducida en células cancerosas. Demostramos que FKBP51 co-inmunoprecipita con complejos hTERT?HSP90. Tanto el inhibidor de HSP90 radicicol como la sobreexpresión del dominio TPR de FKBP51 (el interactuante con HSP90) favorecen la relocalización citoplásmica de hTERT. La actividad enzimática de telomerasa es significativamente mejorada por FKBP51. Tratamientos de células tumorales con FK506 muestran una disminución de la vibilidad celular, y tratamientos de ratones Scid/Nod portando tumores xenográficos con FK506 mostraron una significativa reducción del crecimiento tumoral. Como FK506 muestra afinidad por otras inmunofilinas, ensayamos a una nueva droga sintética que es selectiva para FKBP51, SAFit1, la que mostró resultados similares. Estos estudios demuestran que FKBP51 es un nuevo factor antiapoptótico relacionado con el desarrollo tumoral.
Temáticas
Htert; Fkbp51; Hsp90; Cancer; Bioquímica y Biología Molecular; Ciencias Biológicas; CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS;

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Tipo: tesis

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Argentina

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