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Questo capitolo ha illustrato la struttura fondamentale del genoma umano e lo ha paragonato a un binario di 1.700.000 km o a un filo di ragnatela di 200 km inserito in un pallone da pallacanestro. L’enorme quantità di informazioni contenuta nel genoma umano è stata paragonata a quella inclusa in una biblioteca o nelle carte geografiche. Dobbiamo fare uno sforzo per apprezzare appieno l’ordine di grandezza del genoma. Aumentando il livello di risoluzione, abbiamo preso in considerazione l’anatomia di alcuni geni, e , tutti geni che ricompariranno più avanti nel libro come esempi di interesse clinico. I principi fondamentali della genetica sono stati modificati dalle nostre conoscenze molecolari: la trasmissione ereditaria non è così semplice come Mendel aveva proposto. Un gene può codificare per molte proteine e molti geni possono essere coinvolti in patologie complesse come il diabete e l’aterosclerosi. Il Progetto Genoma Umano è stato completato: ne è derivata un’enorme quantità di informazioni che la parte restante di questo libro esplorerà.

La replicazione del DNA è il processo mediante il quale l’informazione contenuta nel genoma viene riprodotta. La trascrizione del DNA in RNA e la traduzione dell’RNA in proteina costituiscono l’ espressione dell’informazione genetica. Questi processi sono regolati e soggetti a sistemi di riparazione per garantire la correttezza dell’informazione. L’invecchiamento cellulare è in parte controllato dall’accorciamento dei telomeri, che alla fine limita il numero di divisioni che una cellula può subire. Le mutazioni sono errori nell’informazione, a volte ereditati attraverso le cellule germinali e a volte acquisiti nelle cellule somatiche. Le mutazioni sono la causa di molte patologie ma anche la fonte di nuova diversità genetica che permette l’adattamento alle modificazioni ambientali. Eventi esterni alla cellula innescano l’espressione genica attraverso le vie di trasduzione del segnale. Questi segnali si legano a sequenze regolatrici presenti nel DNA, facendo interagire la cellula con altre cellule, creando un insieme che costituisce un organismo multicellulare con un notevole grado di complessità funzionale.

Gli strumenti molecolari disponibili consentono quasi ogni manipolazione del genoma. Possiamo sequenziare molto rapidamente anche frammenti di DNA di notevoli dimensioni. Chiarendo le funzioni dei geni, saremo anche in grado di manipolarle mediante antisenso o mediante diretta modificazione dei geni stessi. La clonazione è il processo mediante il quale i geni possono essere copiati e modificati. È addirittura possibile la clonazione di un intero organismo, e questa, in un certo senso, può essere considerata come una produzione in serie di copie del suo genoma. Questo capitolo completa lo studio degli strumenti della medicina molecolare; prenderemo ora in considerazione le applicazioni in molti differenti campi della medicina.

I microrganismi hanno dimostrato di possedere la grande capacità di vivere ovunque e di mutare rapidamente per adattarsi alle diverse condizioni ambientali. Alcuni di essi sono potenti patogeni e costituiscono la causa di una gran parte delle patologie umane. I loro genomi sono molto differenti dal nostro; ciò può costituire un grande vantaggio quando si passa ad applicare le terapie molecolari alle malattie infettive. Per bloccare la riproduzione dei microrganismi è disponibile un repertorio di potenziali nuove strategie che comprendono l’antisenso, i ribozimi, gli anticorpi ingegnerizzati e i vaccini. La minaccia di nuove malattie infettive non è mai stata più grande da quando la popolazione di questo pianeta viaggia più lontano e più rapidamente, valicando i “confini” delle sue prerogative immunitarie naturali. Per contrastare questa minaccia sono necessarie le nuove soluzioni offerte dalla medicina molecolare.

Disponiamo degli strumenti per sottoporre i singoli pazienti a screening per centinaia se non migliaia di patologie ereditarie e fattori di rischio. Queste nuove possibilità nella diagnostica genetica superano di gran lunga la nostra esperienza nella gestione dei dati genetici e nell’attività di consulenza. Alcune patologie ereditarie, come la trombosi dovuta a una mutazione nel fattore V o l’emocromatosi ereditaria, sono patologie semplici in quanto soltanto uno o due alleli sono coinvolti. La fibrosi cistica è più complessa in quanto può essere causata da molti alleli differenti. Le patologie poligeniche, come l’aterosclerosi e il diabete, sono molto più complesse, essendo il risultato dell’azione di molti geni e delle loro interazioni con l’ambiente. Tuttavia, come abbiamo visto, conoscenze anche parziali portano allo sviluppo di nuove terapie per queste malattie. Quindi, anche se siamo ancora ben lontani da una completa comprensione della genetica umana, questo non ci deve impedire di applicare le conoscenze già acquisite.

Il sistema immunitario consiste in una complessa interazione di numerosi tipi di cellule distribuiti in tutto il corpo e circolanti nel sangue. La medicina molecolare ha analizzato il sistema immunitario più di ogni altro sistema grazie alla sua accessibilità e alla relativa facilità con cui le cellule del midollo osseo possono essere coltivate . È stato visto come i linfociti agiscano da ingegneri genetici di se stessi quando riarrangiano i loro geni per predisporsi a rispondere agli antigeni. L’interazione di numerose classi di cellule immunitarie è modulata da recettori cellulari di superficie e da citochine secrete. Stiamo imparando il linguaggio del sistema immunitario: l’analisi dell’espressione genica mediante , insieme ad altre tecniche, ci svela ciò che le cellule esprimono di volta in volta. Da queste conoscenze consegue che le cellule del sangue e del midollo osseo sono gli elementi di prima scelta per le manipolazioni genetiche che vengono tentate a fini terapeutici.

Abbiamo avuto modo di comprendere come il cancro sia essenzialmente una malattia molecolare causata da “ errori” acquisiti nel DNA. Le mutazioni negli oncogèni e nei geni oncosoppressori si accumulano passo dopo passo, causando la deregolazione della proliferazione cellulare. Di solito il processo richiede anni per svilupparsi, come è stato visto negli esempi del cancro del colon e della cervice uterina. Le nuove terapie dirette contro il cancro formano una vasta gamma di scelte diverse. Per esempio, è possibile arrestare l’infezione della cervice uterina da parte dell’HPV mediante un vaccino a DNA o, grazie a farmaci allestiti “su misura”, bloccare i geni ibridi creati dalle traslocazioni cromosomiche nelle leucemie e nei linfomi. Infine, è possibile sperare di manipolare il sistema immunitario in modo da indurlo a riconoscere le cellule tumorali come estranee. Alle nuove conoscenze molecolari relative al cancro seguiranno importanti progressi nella sua individuazione precoce e nel suo trattamento.

La terapia molecolare deriva dalla conoscenza del genoma umano e dalla capacità di manipolarlo. La farmacogenetica è un nuovo modo di studiare le possibili interazioni tra paziente e farmaco. La risposta idiosincrasica a un farmaco da parte di un paziente può essere potenzialmente usata come un vantaggio anzichè subita come un inaspettato effetto collaterale. Il e l’incrocio di dati farmacologici e genomici stanno rivoluzionando le tecniche di ricerca per lo sviluppo di nuovi farmaci. Mentre in passato i farmaci venivano ricavati da estratti vegetali scoperti per prova ed errore, i nuovi farmaci saranno molecole sintetiche prodotte per interagire con uno specifico bersaglio. Anche le procedure per la produzione dei farmaci sono cambiate: attualmente vengono usati geni inseriti in batteri o lieviti per produrre farmaci ricombinanti o, andando oltre, piante e animali geneticamente modificati per produrre farmaci mediante pharming. La terapia genica si pone al di là di ciò che solitamente viene considerato un farmaco: il suo obiettivo è quello di inserire nell’organismo la corretta informazione genetica. Dal punto di vista concettuale, la terapia genica è di gran lunga superiore a quella farmacologica: si corregge l’errore invece di tentare di contrastarlo.

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