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Síntesis de análogos de esteroides sulfatados marinos con actividad citotóxica, antiviral y de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa
Victoria Richmond Marta Silvia Maier
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
En este trabajo de tesis se describe la síntesis de diferentes análogos de esteroides sulfatados marinos con el objeto de evaluar su actividad biológica y establecer correlaciones estructura-actividad. Los esteroides sintetizados poseen grupos sulfato en C-2 y C-3 con diferentes configuraciones y funciones oxigenadas en C-6 y fueron obtenidos a partir de la sulfatación de sus análogos hidroxilados. La reacción de sulfatación fue optimizada luego de probar diferentes condiciones, entre ellas, la selección del agente sulfatante, la relación de equivalentes entre el esteroide y el agente sulfatante, el tiempo y la temperatura de reacción y el método de calentamiento. Todos los análogos sintéticos se obtuvieron a partir de un precursor común, la 5α-colest-2-en-6-ona, que se sintetizó mediante sucesivas reacciones de oxidación y reordenamientos a partir del colesterol. Se ensayó la actividad de inhibición de la enzima acetilcolinesterasa de los compuestos sulfatados y sus análogos hidroxilados y se observó que el compuesto 2β,3α-dihidroxi-5α- colestan-6-ona disulfato resultó ser el más activo de la serie. Por ello, este compuesto fue el elegido como modelo para el estudio de la cinética de la reacción de inhibición. En base a la cinética de la reacción, se realizó un estudio de docking molecular del compuesto y de su análogo desulfatado, el cual no inhibe a la enzima acetilcolinesterasa. Luego se realizaron estudios de dinámica molecular verificándose la estabilidad de los complejos enzimaesteroide obtenidos en el estudio de docking. En el caso del análogo inactivo, si bien se comprobó la estabilidad del complejo, se observó la apertura de un canal secundario en la superficie de la enzima que comunica con el sitio activo, lo que explicaría la razón por la que dicho esteroide no inhibe a la enzima. Debido a los antecedentes de citotoxicidad de los 6E-hidroximino esteroides, se sintetizaron cuatro oximas novedosas a partir de los correspondientes 6-cetoesteroides obtenidos previamente. Se estudió la citotoxicidad de las oximas sintéticas y de algunos esteroides polihidroxilados sulfatados relacionados -para evaluar la influencia de grupos hidroxilo, sulfato y carbonilo en C-6 en la actividad- frente a dos líneas celulares tumorales de cáncer de próstata humano, PC-3 (andrógeno independiente) y LNCaP (andrógeno dependiente). Los resultados indicaron que el compuesto 2β,3α,6β-trihidroxi-5α-colestano trisulfato fue el más activo frente a la línea celular LNCaP y la oxima 2β,3α-dihidroxi-6E-hidroximino- 5α-colestano, frente a PC-3. Por último, se estudió la actividad antiviral y virucida de los compuestos sulfatados y sus análogos desulfatados frente a los virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) y Junín (JV), responsable de la fiebre hemorrágica argentina. La oxima 2β,3α-dihidroxi-6E-hidroximino- 5α-colestano resultó ser el compuesto más activo frente al virus HSV-1, mientras que los compuestos 2β,3α-dihidroxi-5α-colestan-6-ona disulfato y 2β,3α,6β-trihidroxi-5α-colestano- 2,3-disulfato fueron los más activos frente al virus Junín. Ambos resultados ponen de manifiesto la importancia de los grupos sulfato para la actividad antiviral de estos esteroides.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
ESTEROIDES POLIHIDROXILADOS SULFATADOS; 6E-HIDROXIMINOESTEROIDES; ACTIVIDAD CITOTOXICA; ACTIVIDAD ANTIVIRAL; INHIBICION DE LA ACETILCOLINESTERASA; SULFATED POLYHYDROXYLATED STEROIDS; 6E-HYDROXYMINOSTEROIDS; CYTOTOXIC ACTIVITY; ANTIVIRAL ACTIVITY; ACETILCHOLINESTERASE INHIBITION
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2014 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2014-03-25
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