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Título de Acceso Abierto

Síndrome de Sjögren: relevancia del sistema VIP/VPAC en el mantenimiento y pérdida de la homeostasis tisular

Vanesa Cintia Hauk Claudia Pérez Leirós

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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital

El Síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune crónica que se caracteriza por una progresiva disfunción secretoria con escasa correlación con el daño tisular en las glándulas. No hay evidencias claras sobre su patogenia y el tratamiento es sintomático con un alivio meramente marginal. Se ha propuesto que previo al ataque autoinmune hay una pérdida en el equilibrio homeostático de las glándulas con activación de células acinares que podrían aumentar la susceptibilidad del tejido a una respuesta autoinmune. Los ratones diabéticos no obesos (NOD) son un modelo muy interesante para estudiar el SS ya que desarrollan una disfunción secretoria con pérdida de temprana de la homeostasis glandular con una moderada infiltración linfocitaria. Los macrófagos, son células plásticas, que tienen un papel central en el mantenimiento de la homeostasis tisular por su función fagocítica para la remoción de productos de degradación y células apoptóticas, función que realizan en forma ‘silenciosa’ y rápida evitando una respuesta inflamatoria deletérea. El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neurotransmisor autonómico pro‐secretorio y vasodilatador, que tiene efecto trófico sobre acinos y, junto a sus receptores VPAC, se localiza en células inmunes con un marcado efecto anti‐inflamatorio e inmunomodulador. Basados en los efectos pro‐secretorios y tróficos del VIP sobre los acinos como de sus propiedades anti‐inflamatorias hipotetizamos que la liberación local de VIP por diversos tipos celulares podría modular procesos apoptóticos e inflamatorios en la interacción de células inmunes con células epiteliales contribuyendo al mantenimiento de la homeostasis tisular glandular. Asimismo, hipotetizamos que estos mecanismos modulados por VIP se verían alterados en condiciones de ruptura de la homeostasis tisular. En este trabajo en primer lugar se estudio el papel del VIP en el mantenimiento de la homeostasis glandular en el modelo murino NOD. Se observo que hay una disminución en la expresión de VIP en las glándulas salivales de ratones NOD que no se observa en la cepa control. La pérdida en la expresión del VIP endógeno se ve asociada con la pérdida de células acinares. Por otro lado, el ‘clearance’ de acinos apoptóticos por macrófagos se encuentra desregulado en los macrófagos NOD. Sin embargo durante el proceso fagocítico dichos macrófagos adquieren un perfil alternativo de activación. Finalmente, se analizó la contribución del sistema VIP/VPAC en un modelo in vitro de co‐cultivo de células mononucleares totales o monocitos de pacientes con síndrome de Sjögren y células epiteliales de glándula submaxilar (HSG). En primer lugar caracterizamos el sistema VIP/VPAC en monocitos y su capacidad fagocítica de células HSG apoptóticas donde observamos que los monocitos de pacientes con SS presentan incrementada la expresión del receptor VPAC2 ausente en los monocitos controles y su capacidad fagocítica se ve alterada. No solo fagocitan en menor cantidad sino que adquieren un perfil fenotípico inflamatorio que no puede ser modulado por VIP. En los co‐cultivos se estudió el perfil funcional y fenotípico de ambos tipos celulares luego de la interacción. Nuestros resultados indican que la interacción puede modular tanto a las células epiteliales como a los monocitos contribuyendo a la generación de un microambiente proinflamatorio, donde el VIP fue capaz de modular parcialmente dicho microambiente.

Palabras clave – provistas por el repositorio digital

SINDROME DE SJÖGREN; HOMEOSTASIS GLANDULAR; PEPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO; MACROFAGOS REGULATORIOS; FAGOCITOSIS; CELULAS EPITELIALES DE GLANDULA SUBMAXILAR; SJÖGREN SYNDROME; GLAND HOMEOSTASIS; VASOACTIVE INTESTINAL PEPTIDE; REGULATORY MACROPHAGES; PHAGOCYTOSIS; GLANDULAR EPITHELIAL CELLS