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El reloj circadiano controla los ritmos comportamentales, fisiológicos y metabólicos en todos los organismos en los que se lo ha estudiado. Este oscilador, cuya periodicidad es cercana a las 24 hs, se mantiene sincronizado gracias a diversas claves ambientales. En Drosophila, como en otros organismos, se han identificado algunos de los componentes responsables de generar y mantener las oscilaciones moleculares. Asimismo se han caracterizado circuitos neuronales en los que componentes del reloj fluctúan con un período cercano a 24 hs. A lo largo de esta tesis se estudió el rol de la vía de bone morphogenetic protein (BMP) en Drosophila en el circuito neuronal que controla el comportamiento rítmico. Esta vía de señalización, además de estar involucrada en la organogénesis y el crecimiento, funciona como una señal sináptica retrógrada involucrada en la sinaptogénesis, la morfología sináptica y el control de la homeostasis en Drosophila y en otros organismos. La alteración de esta vía en el circuito PDF en estadios adultos conlleva un alargamiento del período endógeno de la actividad locomotora, que correlaciona con el ritmo de acumulación y localización subcelular de period, un componente central del reloj molecular. Los resultados obtenidos a lo largo de este trabajo permiten proponer que la vía de BMP es capaz de modular la trascripción de genes centrales del reloj molecular y que schnurri podría constituir un regulador negativo determinante del nivel de expresión de los genes reloj en Drosophila.

La protección frente a M. tuberculosis requiere del establecimiento una respuesta de citoquinas Th-1, dominada por la secreción de interferón (IFN)-γ. Varias proteínas de señalización participan en la regulación de la activación de los linfocitos T, modulando los niveles y el patrón de citoquinas producidos por dichas células durante la estimulación antigénica. Así, resultados de nuestro laboratorio han demostrado que el Coestimulador Inducible (ICOS) y la Molécula Linfocitaria Activadora de Señales (SLAM) estimulan la secreción de IFN-γ mientras que la proteína asociada a SLAM (SAP), CD31 y el receptor de muerte programada (PD)-1 inhiben la respuesta Th-1 durante la respuesta inmune del hospedador frente a M. tuberculosis (M.tb). El receptor CD137 (4-1BB), un miembro de la superfamilia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR), es otra de las moléculas de señalización que participan en la regulación de las funciones efectoras de las células T CD137, una molécula que puede expresarse de manera constitutiva o en forma inducida en varios tipos de células inmunes, puede desempeñar un rol coestimulatorio sobre las células T, uniéndose a su ligando CD137L, el cual a su vez se expresa sobre Células Presentadoras de Antígenos (CPA). Dado que CD137 y CD137L puede expresarse sostenidamente durante infecciones crónicas e inflamaciones prolongadas, nuestra hipótesis de trabajo fue que ambas moléculas podrían desempeñar un rol clave durante las respuestas inmunes innata y adaptativa en la infección persistente por M. tuberculosis. A través de cultivos in vitro, demostramos que la estimulación con M.tb de células mononucleares de sangre periférica (CMSP), tanto de pacientes con tuberculosis como de individuos sanos, incrementa la expresión de CD137 y CD137L en monocitos y células NK, y de CD137 en linfocitos T. Por otro lado, observamos que la señalización a través de la vía de CD137 disminuye los porcentajes de monocitos y células NK productoras de IFN-γ y TNF-α estimulados con M.tb, mientras que, en contraste, aumenta las funciones efectoras y la sobrevida de las células T. De esta manera, durante la respuesta temprana, el receptor CD137 inhibiría la producción de IFN-γ y TNF-α por células NK y macrófagos respectivamente. Por el contrario, durante la respuesta inmune más tardía, CD137 estimularía la producción de IFN-γ por las células T, pero continuaría inhibiendo los niveles de TNF-α secretados por los macrófagos. Dado que la señalización a través de CD137 modula de manera opuesta los niveles tardíos de IFN-γ y TNF-α, se estudió la existencia de una posible regulación cruzada entre ambas citoquinas. Así, se demostró que la presencia de IFN-γ aumenta la secreción de TNF-α por CMSP estimuladas con M.tb, mientras que esta citoquina dispara mecanismos pro- y anti-inflamatorios que regulan finamente los niveles de IFN- γ producidos por las células T en el contexto de la tuberculosis. A fin de comprender los mecanismos que regulan la señalización del receptor CD137 se desarrolló un Modelo Bayesiano Computacional (MBC). La construcción de este modelo implicó traducir en ecuaciones diferenciales los diferentes procesos inmunológicos que ocurren en el sistema experimental con el objetivo de utilizar herramientas bayesianas para extraer una mayor información de los resultados experimentales de la que se podría obtener a través de un análisis estadístico tradicional. Los resultados del MBC predicen un efecto directo del receptor CD137 sobre las células T y sugieren que la regulación de los niveles de IFN-γ producidos por estos linfocitos, se basa en un aumento de la sobrevida de los mismos, más que en la inducción de la producción de dicha citoquina. Por otro lado, el MBC muestra que el mecanismo que da cuenta del efecto de CD137 sobre el TNF-α estaría basado en una disminución de la tasa de producción de dicha citoquina por las CPA y posiblemente, en un incremento de la apoptosis de estas células. Así, el MBC demostró ser una herramienta poderosa para comprender en profundidad los mecanismos de señalización del receptor CD137 durante la respuesta inmune humana frente a M. tuberculosis. El estudio de las vías de señalización a través de receptores linfocitarios durante la tuberculosis activa podría constituir un blanco potencial para la manipulación terapéutica, lo cual impactaría en el desarrollo de potenciales tratamientos contra la enfermedad. En particular, en este trabajo se presenta evidencia que propone al receptor CD137 como un posible candidato en la terapia contra la tuberculosis humana. Sin embargo, se deben tener en cuenta algunas precauciones a la hora de manipular este receptor con fines terapéuticos, dado que los anticuerpos agonistas anti-CD137 pueden causar severas anomalías en el sistema inmune del hospedador, tomando en consideración el hecho de que la vía CD137:CD137L opera de manera diferencial en las distintas células durante la respuesta inmune y adaptativa.

Westphalen, Marcos M.

"Las campañas publicitarias online de remarketing como una modalidad viable, conveniente y eficiente en la Argentina desde los puntos de vista de los anunciantes, los medios y los propios consumidores; colocan al comportamiento del internauta en el foco del negocio, dado que la información obtenida del mismo se aprovecha para realizar una comunicación estratégica que se adapta a cada usuario y que tiene como objetivo una potencial conversión, siendo la información obtenida a través del comportamiento del visitante en el sitio web del anunciante. Debido a que los anuncios por sí solos resultan poco atrayentes en la concreción de las ventas, y requieren de la sutileza, aparición en el momento y espacio apropiado, con un mensaje personalizado y adecuado para una determinada persona especifica del target. Las campañas de remarketing reconquistan el potencial de compra del internauta, como en el caso desarrollado de la empresa MercadoLibre. Según Google, “el remarketing le permite mostrar sus anuncios a los usuarios que han visitado anteriormente su sitio web mientras navegan por la web”. Esta modalidad de campañas se adaptan a los usuarios que han visitado el sitio web de la entidad anunciante y a través de las listas de público se puede optimizar el retorno la inversión, con una personalización optimizada de la publicidad online y llegando a públicos con conversiones potenciales. A fines de 2013, el remarketing es una función disponible en estado de lanzamiento completo en la Argentina en la plataforma Google Adwords, primero aplicado de forma total a las campañas de la red de Display y posteriormente incorporado a las campañas de la red de búsqueda. Mediante esta función, una determinada firma podría impulsar la visita de usuarios que ya han pasado por el sitio web, generando de esta manera un acercamiento a un target previamente interesado con la propuesta del mensaje. La propuesta consiste en registrar los usuarios (con cookies) que han demostrado interés por la oferta y mostrarles anuncio de la misma a medida que navegan por los distintos sitios de la red de Display o de búsqueda de Google durante un período determinado. (Google, 20 de noviembre de 2013) (Google, 20 de diciembre 2013). De un modo estratégico, Google como líder principal en buscadores, aprovecha la gran circulación de videos que ocurre en YouTube, en la propuesta de ir al encuentro del cliente que ha demostrado interés por la oferta disponible en su propia página Web. Asimismo, aprovecha la colocación de los videos de Youtube en las redes sociales y sitios web que no dispone en su plataforma. Tal es el caso de MercadoLibre una compañía líder y con posibilidades de invertir en la contratación de remarketing, que ha efectuado un doble mecanismo de contrastación que permite en un mismo lapso, comparar lo ocurrido con las ventas cuando se usa remarketing en relación a cuando no se lo hace, respondiendo la pregunta de investigación, que orienta la búsqueda de este trabajo: ¿Es el remarketing una modalidad viable, conveniente y eficiente para las campañas publicitarias online de la Argentina, desde los puntos de vista de los anunciantes, los medios y los propios consumidores? concluyendo en la viabilidad, conveniencia y eficiencia de las mismas; en relación al costo de las campañas y el incremento eficiente de ventas finales de los productos que son de preferencia en el usuario detectado por el mecanismo. La aceptación de la propuesta por parte de los usuarios queda reflejada en la concreción de las ventas. Siendo la metodología utilizada la del método hipotético deductivo. Las fuentes son secundarias y primarias. Palabras claves: usuario de Internet, Internet en la Argentina, mercado de la publicidad online, E-commerce en la Argentina, publicidad acorde a intereses, anunciantes, medios publicitarios online, remarketing, cookies, campañas de remarketing de Google, MercadoLibre, red de Display de Google, conversiones, target, privacidad de los internautas, personalización de anuncios publicitarios."

Tesis para obtener el grado de Magíster Scientiae en Ciencias Agrarias, de la Universidad Nacional del Sur, en 2011

Tesis de Maestría