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El cáncer de próstata (PCa) es la segunda causa de muerte por cáncer entre los hombres en Argentina. La angiogénesis es crucial para el crecimiento y progresión del PCa. El perfil de diseminación de estos tumores muestra tendencia a desarrollarse en el hueso como único sitio de progresión, donde las células tumorales interactúan con el microambiente interrumpiendo el equilibrio formación/degradación del hueso. Sin embargo, la naturaleza molecular de dicha interacción aún no se conoce completamente. En trabajos previos de nuestro laboratorio demostramos que el aumento de expresión de hemo oxigenasa-1 (HO-1) en líneas de PCa disminuye su proliferación, invasión y migración in vitro y el crecimiento tumoral in vivo. En este trabajo de tesis nos propusimos estudiar el efecto de HO-1 sobre la angiogénesis y progresión del PCa. Comprobamos que la sobre-expresión de HO-1 en PC3 disminuye la expresión de genes pro-angiogénicos in vitro. Un ensayo de angiogénesis in vivo mostró que la inoculación intradérmica de las células con expresión estable de HO-1 (PC3HO-1), generaba tumores menos vascularizados, con reducida densidad de la microvasculatura e inmunomarcación disminuida de marcadores angiogénicos. Mediante un sistema de co-cultivo de células PC3 con cultivos primarios de osteoblastos de ratón (PMOs), comprobamos que la disminución de la proliferación de los PMOs inducida por las células tumorales, se restauraba cuando éstas fueron pre-tratadas con el inductor farmacológico de HO-1 (hemina). No se observaron alteraciones en la expresión de genes involucrados en la diferenciación y resorción ósea. Sin embargo, el tratamiento con hemina indujo DKK-1 en las células PC3 co-cultivadas y el estrés oxidativo y la vía de FoxO en los osteoblastos. Estos resultados se confirmaron utilizando explantes de calvarias. La inyección intra-ósea de PC3HO-1 produjo una robusta remodelación ósea. Mediante un microarray de tejidos derivados de metástasis de pacientes resistentes a la castración creciendo como xenotransplantes en ratones SCID se determinó que HO-1 presentaba inmunomarcación heterogénea. En conjunto, estos resultados demuestran que HO-1 es un factor clave para el control de la angiogénesis y altera el microambiente tumoral impactando sobre la progresión ósea del PCa.

Examinare primero una característica de la filosofía política de Hobbes que constituye, a mi juicio, su sesgo antiplatónico. En base a ello, mostrare luego el peculiar argumento a favor de la libertad de expresión que puede encontrarse en su obra. En la segunda parte de la tesis examinare los diversos argumentos de Spinoza a favor de la libertad de expresión y, en especial expondré el argumento mas hobbesiano de todos. En los demás capítulos busco conciliar mi interpretación de Hobbes con aquellos párrafos de su obra que parecieran ser los que mas se oponen a la tolerancia, examino críticamente otras interpretaciones y expongo diversas aproximaciones generales al problema de la opinión pública y la tolerancia del siglo XVII.