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Los compuestos piretroides representan hoy dia la familia de insecticidas de mayor crecimiento de uso, fundamentalmente por su seguridad y alta efectividad. Está ampliamente aceptada y establecida su utilización no sólo con fines agropecuarios sino también en salud pública. Una característica de este tipo de compuestos es su particular estereoquímica y la marcada diferencia en el efecto insecticida de los diferentes isómeros geométricos y ópticos. Esta variación en la toxicidad de los isómeros ha sido justificada teniendo en cuenta el modo de acción de estos compuestos. En la búsqueda de nuevas composiciones insecticidas de relación isoméríca definida, este trabajo representa los resultados obtenidos en tres secciones: En la primera, se describen métodos de separación de los cuatro isómeros de la Permetrina y los ocho isómeros de la Cipermetrina por HPLC, y de la Permetrína cis y trans, en escala semipreparativa (placa y columna) y preparativa por recristalización, y se evalúó la acción insecticida de los isómeros, corroborando la mayor actividad del isómero cis. En la segunda sección se estudió la Permetrina en fase sólida, una vez separado el isómero cís en forma cristalina. A partir de allí, se formuló el insecticida en una matriz flowable y se evaluó su acción insecticida en distintas superficies, para varias especies de insectos plaga. El sólido fue caracterizado por difracción de rayos X y por microscopía electrónica. En la tercera y última parte se desarrolló un método novedoso de síntesis estereoselectiva de derivados de ácidos permetrínico (ácido cis, trans-2,2 dimetil - 3 - (2,2 diclorovinil) ciclopropanocarboxílico) RN 59042-49-8 y crisantémico (ácido cis,trans-2,2 dimetil - 3 - (2-metilpropenil) ciclopropanocarboxílico) RN 10453-89-1. Cada uno de los productos obtenidos fue caracterizado por espectrometria de masas. Se utilizaron métodos semiemplricos para sugerir posibles vías mecanísticas del proceso. Se intenta justificar el control cinético del proceso de esterificación, evidente según resultados experimentales, mediante métodos de modelado molecular; la reacción procedería como un ataque nucleofilico del ácido carboxilico a especies catiónicas en solución.

Se llevaron a cabo las síntesis estéreoselectivas de (20S)-3β,16β-dihidroxi-5α- pregnan-20,16-carbolactona (Tigogeninlactona) y de (20S)-3β,16β-dihidroxipregn-5- en-20,16-carbolactona (Diosgeninlactona), con excelente rendimiento utilizando 3β-hidroxi- 5α-androstano ó 3β-hidroxi-5-androsteno, respectivamente como materiales de partida. Ambas lactonas son posibles intermediarios catabólicos en la transformación de esteroides alcaloidales en 3β-hidroxi-5α-pregn-16-en-20-ona. Para obtener el anillo E γ-lactónico β-fusionado se estudiaron varias estrategias. La clave del éxito fue la construcción de una cadena lateral de 2 átomos de carbono en C-l7, previamente a la oxigenación de la posición alílica C-16. Por posterior adición de Michael de cianuro a una cetona conjugada y lactonización se obtuvieron las mencionadas lactonas. Estudios anteriores que involucraban la construcción de una cadena lateral de tres átomos de carbono sobre el C- l7 de un derivado l7-oxo-l6β-hidroxi, dieron por resultado la obtención de la γ-lactona epímera en C-16 y C-l7. La síntesis de Tigogeninlactona realizada en este trabajo es la primera de alto rendimiento mientras que la de Diosgeninlactona, producto natural aislado de Solanum vespertilio, constituye la primera síntesis informada. Por último se realizó la desacetilación regioselectiva en solventes orgánicos de una serie de derivados di y triacetilados de androstanos utilizando diferentes lipasas. Los mejores resultados se obtuvieron con las lipasas de Candida cylindracea (CCL) y de Candida antarctica (CAL). En algunos derivados dichas enzimas actuaron en forma complementaria y regioselectiva removiendo el grupo acetilo de la posición 3β o l7β.

Fil:D’Attellis, Carlos Enrique. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Esta tesis estudia dos casos íntimamente relacionados con la necesidad, no sólo de encontrar fuentes de energía alternativas y renovables, sino también la urgencia en despertar una conciencia global sobre sustentabilidad, ahorro y eficiencia. En primer lugar, se evalúa la factibilidad económico-técnica del reciclado “in situ” de solventes de una industria farmacéutica, donde a partir de la utilización de un proceso híbrido compuesto por una unidad de pervaporación hidrofílica y una columna de destilación, se logra la separación deseada a un costo total muy por debajo del costo de reposición del solvente, cumplimentando al mismo tiempo las regulaciones legales vigentes relativas al medio ambiente. El segundo caso explora la viabilidad de un producto agrícola de muy baja calidad comercial (maíz contaminado con micotoxinas) para la producción de bioetanol de grado combustible. El estudio desarrollado abarca desde la etapa de sacarificación y fermentación de la materia prima, hasta la purificación final del bioetanol producido. A lo largo del proceso productivo global se utilizan además, procesos híbridos que incluyen membranas de pervaporación hidrofóbica para la separación del producto del medio de fermentación, e hidrofílicas para la deshidratación final del etanol. Con el objetivo de obtener procesos cuasi-óptimos, se hace amplio uso tanto del modelado conceptual de procesos como de la evaluación de la performance de los procesos, a través de experiencias a escala laboratorio. La simulación rigurosa también es empleada, aunque sólo en la etapa final del esquema de diseño. De esta manera se realizan tanto aportes metodológicos, como experimentales.

Este trabajo de tesis describe la síntesis de nuevos organogelificantes esteroidales de bajo peso molecular y el estudio de las propiedades micro y macroscópicas de sus geles con el fin de lograr una mejor comprensión del proceso de autoensamblado molecular. En primer lugar se sintetizó el nuevo organogelificante 3ß-t-butildimetilsililoxi-20ß- acetiloxi-5α-hidroxi-6ß,19-epoxipregnano mediante una reacción fotoquímica y se caracterizaron sus geles con distintos solventes orgánicos por técnicas espectroscópicas, rayos X, modelado molecular y microscopía. Este organogelificante, además, resultó capaz de gelificar tetraetil ortosilicato (TEOS) y transcribir, en condiciones de coensamblado in situ, su estructura fibrilar a la sílica dando lugar a la formación de nanotubos de dióxido de silicio. Con el fin de analizar la influencia de una estructura preorganizada en las propiedades gelantes de este tipo de esteroides, se encaró la síntesis de análogos diméricos. Se desarrolló entonces una metodología para la obtención de dímeros unidos mediante enlaces C-C, por reacción de metátesis en microondas con catalizadores de Grubbs de segunda generación. Para ello, fue necesario desarrollar y optimizar una metodología para la obtención de olefinas terminales mediante reacciones de Wittig libres de sales sobre distintos sustratos y estudiar la reacción de metátesis en distintas posiciones del núcleo esteroidal. Por otra parte, se prepararon análogos funcionales (por reemplazo de los grupos 3ß-t-butildimetilsililoxi y/o 20ß-acetoxi por otras funcionalidades) y diméricos (con enlaces éster) con el fin de analizar la relación estructura-propiedad gelante. Se determinó qué funcionalidades eran indispensables en la formación del gel y se analizó la influencia de la variación del tamaño y la polaridad de los sustituyentes. Se encontró que uno de los análogos, el 3ß-dimetilalilsililoxi-5α-hidroxi-20ß- acetoxi-6ß,19-epoxipregnano, también era capaz de formar geles termorreversibles en hidrocarburos. Estos geles fueron caracterizados mediante técnicas espectroscópicas, modelado molecular y microscopía. Finalmente, se propuso un modelo para el proceso de autoensamblaje de las moléculas esteroidales y la formación de la red fibrilar autoensamblada (SAFIN) consistente con los datos reunidos en este trabajo de tesis. Estos resultados contribuyen a incrementar los conocimientos acerca del proceso de autoensamblado molecular de los organogelificantes de bajo peso molecular para poder, en un futuro, diseñar a priori compuestos con propiedades gelantes.

Este trabajo de tesis presenta una estrategia versátil y económica para la síntesis de nucleósidos tanto naturales como modificados partiendo de azúcares naturales. La aproximación quimio-enzimática de la síntesis de nucleósidos que se exploró, se encuentra resumida en la Figura 1. En primer lugar, se desarrolló una estrategia general de obtención de furanosas-5- fosfato utilizando un esquema de protección química y desprotección selectiva con lipasas, cornbinado con una fosforilación quimica. De esta forrna se sintetizaron D-ribosa 5-fosfato, 2- desoxi-D-ribosa 5-fosfato y D-arabinosa 5-fosfato. Luego se exploró la reacción de glicosidación enzimática de nucleósidos mediante el acoplamiento de nucleósido fosforilasas (NPs) con la fosfopentomutasa (PPM). Esta última, al no ser una enzima comercial, debió ser sobreexpresada y purificada, y su actividad debió ser optimizada para ser utilizada en las reacciones de síntesis de nucleósidos. De esta forrna se han obtenido con altos rendimientos (70-100%) los nucleósidos: adenosina, inosina, 6- metcaptopurín ribonucleósido, 1,2,4-triazol-3-carboxamida ribonucleósido (Rivabirina), timidina, 2'-desoxiuridina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina y 5-bromo-2'-desoxiuridina. Asimismo se han obtenido diversos nucleósidos con moderados rendimientos (30-50%), tales como la guanosina, 2-amino-6-cloro-purin ribonucleósido, 2-fluoroadenosina e hipoxantín arabinonucleósido. Finalrnente se han obtenido con escaso rendimiento (10-30%) los siguientes nucleósidos: adenín arabinonucleósido, 6-mercaptopurin arabinonucleósido, 1,2,4-triazol-3-carboxamida arabinonucleósido, 2'-desoxiinosina y 2-amino-6-cloro-purín 2'-desoxirribonucleósido. Luego se llevó a cabo la inrnovilización de la enzima sobreexpresada PPM, y la coinmovilización del sistema enzimático acoplado (PPM-NP). Por último, se realizó un estudio computacional para desarrollar una propuesta estructural de la PPM de E. coli y deterrninar aproximadarnente el sitio activo de la misma y el modo de unión de los ligandos.

Se aplican los postulados de la Química Verde a la preparación de compuestos orgánicos de interés agroquímico de la familia de Chalconas, Benzodiazepinas, y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas. En particular se prepararon y caracterizaron una serie de catalizadores heterogéneos. Se estudiaron catalizadores de Wells-Dawson, Preyssler y materiales híbridos a base de sílice funcionalizados con 3-aminopropiltrietoxisilano. Se estudió la reutilización de los mismos. Se optimizaron las condiciones de reacción de modo de obtener altos rendimientos y selectividad.

En esta tesis se detallan los resultados obtenidos en la síntesis, actividad biológica y la relación estructura-actividad de nuevos análogos de esteroides bioactivos. Por un lado, se sintetizó un análogo no hidrolizable del 21-hemisuccinoiloxi-6,19-epoxiprogesterona (21HS-6,19OP), para lo cual se desarrolló una metodología one-pot sencilla de alquilación para la posición C-21 de 20- ceto pregnanos que consiste en la formación del sililenoléter, seguido de la condensación de Mukaiyama con un aldehído. El análogo obtenido resultó ser biológicamente inactivo a diferencia de su líder. Por otro lado, se diseñaron y sintetizaron cuatro A-homoanálogos del neuroesteroide allopregnanolona. A partir de progesterona comercial, se preparó un ciclopropilcarbinol que fue sometido a un reordenamiento catiónico catalizado por ácidos y promovido por microondas para dar un A-homo-3,5-pregnadieno. Este se epoxidó regioselectivamente con dioxiranos generados in situ, con un derivado de fructosa como catalizador y oxone® como oxidante para dar los análogos. Uno de ellos resultó tener una actividad in vitro sobre el receptor GABAA similar a la pregnanolona; los otros tres resultaron levemente activos demostrando que la libertad conformacional del anillo A de 7 miembros les permitiría a los análogos alcanzar conformaciones activas. A dos de los A-homoesteroides intermediarios de la síntesis, que por poseer una funcionalidad ceto en el anillo A son análogos de progesterona, se les ensayó la actividad sobre el receptor progestágeno (PR) y mineralocorticoide (MR), encontrando que estos actúan selectivamente sobre el primero, probablemente debido a un aumento en la hidrofobicidad del anillo A.

El presente trabajo de tesis estuvo orientado hacia la síntesis de esteroides con posible actividad mineralocorticoide, prevista a partir de la estructura tridimensional de compuestos análogos con alta respuesta biológica. Del estudio de dichos compuestos se destacó la necesidad de sintetizar estructuras rígidas, cuyas conformaciones estuvieran fijadas en la zona de anillo D y cadena lateral por la formación del puente 18,20-hemicetálico y en la zona de anillos A, B y C por puentes 6,19-óxido o 11,19-óxido, que disminuyen las interacciones sobre la cara β, aumentando la planaridad de las mismas y agregando heteroátomos que mejoran la capacidad de formación de uniones tipo puente de hidrógeno. Los esteroides que se sintetizaron son 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) y 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). El análisis conformacional se realizó a partir de datos obtenidos por cálculos de mecánica molecular. Durante el transcurso del mismo se desarrollaron los siguientes temas: En el capitulo 1 se analizaron los requerimientos conformacionales para que se produzca un buen acercamiento entre el esteroide y el receptor mineralocorticoide. Se ha propuesto a partir de estudios realizados sobre un gran número de esteroides que es necesario el sistema 3-ceto-Δ4 en el anillo A para que la hormona sea reconocida por el sitio activo. El compuesto natural aldosterona (6) es el de mayor actividad que se conoce y se caracteriza por poseer los puentes 11,18-óxido y 18,20-hemicetal que le confieren rigidez conformacional manteniendo además al nucleo esteroidal en forma plana. Tambiénse encontró que el tipo de respuesta (agonista o antagonista) depende principalmente de la disponibilidad espacial de grupos que puedan generar interacciones electrostáticas y/o de puente de hidrógeno en la zona del anillo D. Esto no pudo ser caracterizado ya que compuestos muy modificados en esa zona con respecto a la aldosterona (6), como por ejemplo la espirolactona (14) tiene actividad antagonista. En el capitulo 2 se presenta el análisis realizado sobre los métodos disponibles para la funcionalización del metilo angular C-18 en esteroides. Esta reacción resultó ser clave para la síntesis de los compuestos 18-hidroxilados pues si bien existen varios sistemas oxidantes disponibles, en general se producen reacciones laterales que disminuyen el rendimiento. En el capitulo 3 se presentan los resultados obtenidos para la sintesis de 18-hidroxiprogesterona (18). Esta molécula resultó de interés como modelo para la puesta a punto de la funcionalización del metilo angular C-18 y la obtención del sistema 3-ceto-Δ4. Los métodos descriptos en la literatura tenian bajos rendimientos y/o utilizaban reactivos poco selectivos para ser aplicados a otras moléculas polifuncionales como las que se proponian sintetizar en esta tesis. Se ensayó la funcionalización del metilo C-18 de 3β-acetoxi-20-hidroxipregn-5-eno (31) con el sistema HgO/iodo que habia dado buenos resultados para la funcionalización del metilo C-19 desde 6β-hidroxiesteroides. Sin embargo en este caso se necesitaron condiciones más enérgicas para que el metilo C-18 reaccionara, y asi se obtuvo mayor proporción de productos de descomposición. Una posible causa de esta diferencia es la mayor distancia entre los centros reaccionantes C-18/O-20 en los 20β-hidroxiesteroides con respecto a los casos en que la reacción transcurre con buen rendimiento, según se calculó por métodos computacionales. Al utilizar el sistema diacetoxiiodobenceno/iodo sobre el 20-hidroxipregnano 31, se observó que la reacción fue más suave y selectiva obteniéndose con buen rendimiento el producto 3β-acetoxi— -20-hidroxi-18-iodo-pregn-5-eno (32). La desacetilación de 38-acetoxi-18-iodo-pregn-5-en-20-ona (47) en medio básico produjo además la enolización del carbonilo en C-20 y la eliminación del iodo formando un ciclopropano con los átomos C-13/C-18/C-17 (49). Este tipo de compuesto resultó ser un precursor de D-homo-l8-nor- -esteroides según se indica más abajo. El inconveniente fue resuelto por desacetilación del 20-hidroxipregnano 32, produciéndose así el 3,20-dihidroxi-18-iodopregn-5-eno (33). Por oxidación de los alcoholes, conjugación del doble enlace e hidrólisis del iodo en C-18 se obtuvo 18-hidroxiprogestrona (18) con buen rendimiento (29%). Se realizó ademas la sintesis de 18 a partir del compuesto comercial 20β-hidroxipregn-4-en-3-ona (30) en tres pasos con buen rendimiento (35%). Este precursor 30 fue sintetizado a partir de pregnenolona (37) mediante la secuencia de oxidación y reducción utilizando potectores selectivos de las funciones oxigenadas. En el capitulo 4 se describen las sintesis de 18-hidroxipregnanos polifuncionalizados. Para la sintesis de 18-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (19) se partió de pregnenolona (37) y se analizaron las 3 posibles secuencias de funcionalización de los metilos angulares del núcleo esteroidal: primero C-18 y luego C-19, la secuencia inversa y ambos metilos simultáneamente. Se observó que la presencia del sistema 18-iodo-20-hidroxi y el grupo 6,19-óxido del compuesto 54 eran incompatibles dado los bajos rendimientos obtenidos en la sintesis de este producto. La mejor secuencia resultó ser la funcionalización del C-18 con posterior oxidación del hidroxilo en C-20 y luego la funcionalización del C-19. Esta permitió obtener el producto 50-bromo-3β-formiato-18-iodo-6,19— -óxidopregnan-20—ona (66) funcionalizado en ambos metilos angulares, el cual pudo ser transformado en el compuesto buscado l9; se necesitaron 9 pasos de sintesis desde pregnenolona (37) con un rendimiento global de 7%. La sintesis de 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20) se realizó a partir del compuesto comercial 11-cetoprogesterona (68). De las secuencias posibles planteadas, se prefirió introducir primero el 11,19-óxido y luego realizar la funcionalización del metilo-18 ya que la experiencia obtenida con las anteriores síntesis indicaba que ésta seria la más fácil de concretar. Se sintetizó 20-hidroxi- -11,19—óxidoprogesterona (1;) por hidrólisis y reducción del puente 6,19-óxido de 5α-bromo-3β,20β-diformiloxi-6,19-óxidopregnan-11— -ona(79) seguido de protecciones y desprotecciones selectivas de los formiatos en C-3 y C-20. Este producto 71; fue transformado en 3 pasos en el compuesto buscado 20, requiriéndose un total de 14 pasos de sintesis a partir de 11-cetoprogesterona y con un 3% de rendimiento global. En el capitulo 5 se describen los resultados obtenidos para la inclusión del metilo-18 en el anillo Dde las ciclopropilcetonas 49 y 82, habiéndose logrado su conversión en D-homo-lB-nor-estroides. En el capitulo 6 se detallan los resultados del análisis conformacional realizado sobre datos obtenidos por cálculos de mecánica molecular (PCModel-MMX) para los 18-hidroxi-esteroides con puente 6,19-óxido (19) y 11,19-óxido (20). En cada caso se encontraron 4 posibles confórmeros de los cuales el de menor energia resultó tener una estructura plana en la zona de anillos B, C y D. La mayor diferencia entre los compuestos se encontró en el anillo A que es curvado hacia la cara a en 18-hidroxi-6,19—óxidoprogesterona (19) y está en el mismo plano que los demás anillos en 18-hidroxi-11,19-óxidoprogesterona (20). En el capitulo 7 se describe el detalle del trabajo experimental realizado, con datos sobre la preparación y caracterización de los compuestos sintetizados. En los apéndices se describen los métodos computacionales utilizados y los desplazamientos de 13C obtenidos para los compuestos preparados.

El presente trabajo de tesis estuvo orientado hacia la síntesis de esteroides rígidos donde sus conformaciones estuvieran Fijadas mediante la utilización de puentes 6,19-óxido y 11,19-óxido, en los cuales se encontrarían disminuidas las interacciones sobre la cara β, aumentando el grado de planicidad de las mismas. Sobre los mismos se realizaron estudios conformacionales por RMN ¹³C y cálculos utilizando mecánica molecular. Los esteroides sintetizados fueron 6,19-óxidoprogesterona (12), 6,19-óxido-11-cetoprogesterona (13) y 11,19-óxido-progesterona (14). En el transcurso del mismo se han desarrollado los temas que se detallan a continuación. En el capítulo 1 se analizan los requerimientos conformacionales necesarios para la actividad mineralocorticoide. Tanto la aldosterona (1) como la desoxicorticosterona (2) (hormonas naturales) y por otra parte 19-norprogesterona (8) y 1a 19-nordesoxicorticosterona (9), presentan actividad mineralocorticoide. Sin embargo, estos compuestos no tienen características estructurales comunes considerando las diferencias de funcionalidad involucradas, salvo cuando esas estructuras se comparan desde el punto de vista de la conformación del sistema de anillos del esteroide y la ubicación espacial relativa de grupos funcionales característicos (20-ceto, 3-ceto). Los compuestos mencionados tienen en común la planicidad de la molécula o al menos la flexibilidad suficiente como para adquirir una conformación plana. Si bien esta condición ha sido reconocida como uno de los requerimientos para la acción mineralocorticoide, debe distinguirse entre estructuras planas rígidas y flexibles (o deformables), ya que éstas últimas pueden adaptar su conformación para interaccionar con un receptor determinado. En el capítulo 2, se describen los antecedentes de la reacción de funcionalización del metilo-19 de esteroides. Se detallan los sistemas oxidantes descriptos para la reacción de funcionalización y se analizan algunas posibles reacciones secundarias. Los bajos rendimientos de los métodos disponibies para la obtención de 11,19-óxidoprogesterona no los hacían aptos para la preparación de dicho compuesto en cantidad y pureza adecuados para su posterior uso en ensayos biológicos y estudios conformacionales por RMN ¹³C. En consecuencia se encaró el desarrollo de una síntesis eficiente a partir de 11-cetoprogesterona. La funcionalización del metilo-19 constituyó un punto clave y la misma se llevó a cabo mediante la reacción de hipoiodito sobre un derivado 6β-hidroxilado. En el capítulo 3 se describen los resultados obtenidos al realizar las síntesis de 6,19- y 11,19-óxidopregnanos. Inicialmente se plantearon tres 6β—hidroxiderivados como posibles precursores de 6,19-óxidos: un 5α-bromo-6β-hidroxipregnano, un 5α,6β—diol y un 6β-nidroxi-Δ^4-3-cetopregnano. En una primera etapa se procedió a sintetizar dichos precursores, siendo los mismos 3β-acetoxi-5α—bromo—6β—hidroxipregnan-20-ona (23a), 3β,20β-diacetoxi- 5α-bromo-GB-hidroxipregnan-11-ona (37), 3β-acetoxi-5α,6β—di— hidroxipregnan-20-ona (34) y 6β-hidroxiprogesterona (30). Para la preparación de los mismos se optimizaron los métodos existentes, introduciéndose algunas modificaciones (por ejemplo en la preparación de 6β-hidroxiprogesterona (30)). A continuación se ensayó la reacción de oxidación con reactivos generadores de nipohalitos sobre los 6β-hidroxiderivados. Las condiciones de la reacción de funcionalización fueron optimizadas, seleccionándose el sistema HgO/I2 con iniciación lumínica. A partir de las bromonidrinas 23a y 37 se obtuvo el 6,19-óxido correspondiente con muy buen rendimiento. En el caso de 6β-hidroxiprogesterona (30) se obtuvo 4α-iodo-5β,6β-óxidopregnano-3,20-diona (55) lo cual puede expli— carse considerando que la distancia C(19)—O(6β) en 30 es de 3,12Å; según cálculos de mecánica molecular lo cual dificultaría la sustracción de un hidrógeno del C-19 por parte del radical alcoxilo formado inicialmente, produciéndose entonces el ataque del alcoxilo sobre el C(5). Al realizar la reacción con HgO/I2 con iniciación lumínica sobre el 5α,6β-diol (34) se obtuvo 3β-acetoxi-7-iodo-19— formiloxi-5,7-seco-6-norpregnano-5,20-diona (57), en este caso el desarrollo de la reacción está influenciado por la presencia de un grupo lábil en la molécula (5α-hidroxi) que en el medio de reacción es susceptible de ser oxidado. El radical oxi formado en posición 5α reaccionaría según una via de β-fragmentación, conduciendo al secoesteroide 57. Este ú1timo fue visualizado como un importante sintón de 6-oxaesteroides. Como consecuencia de los resultados obtenidos se decidió realizar la síntesis de 12 a partir de la bromohidrina 23a y de 13 y 14 a partir de la 11-cetobromonidrina 37. Se obtuvieron los compuestos buscados con buenos rendimientos. En el caso de la síntesis de 11,19-óxidoprogesterona (14) el punto clave fue la reducción del carbonilo en posición 11 y su ciclación al 11,19-óxido. Sin embargo, esta secuencia de eventos no resultaron los más acertados debido a la resistencia a la apertura del 6,19-óxido en el 11β-hidroxi derivado, en el presente trabajo fue posible realizar con a1tos rendimientos la reducción directa del 11,19-hemicetal (65) al éter cíclico (68) por tratamiento con cianoborohidruro de sodio. En el capítu1o 4 se describen los resultados obtenidos en la preparación de 6-oxaesteroides a partir del secoesteroide 57. En el capítulo 5 se detalla e1 análisis conformacional mediante métodos computacionales (MMX/PCMODEL), así como el cálculo de las barreras rotacionales del metilo—18 mediante el método de Woessner para los compuestos sintetizados. A partir del análisis de las estructuras de mínima energía obtenidas mediante PCMODEL/MMX para los confórmeros de 6,19-óxidoprogesterona (12) y 6,19-óxido-11-cetoprogesterona (13) se observó que ambos compuestos eran planos en la zona de los anillos B-C-D y parte del A con una curvatura apreciable hacia la cara a del sistema Δ^4- 3-ceto mientras que la 11,19-óxidoprogesterona (14) presentaba una estructura global plana del núcleo esteroidal. Para realizar el cálculo de las barreras rotacionales según el método de Woessner fue necesario medir el tiempo de relajación longitudinal (T1) y el incremento por efecto nuclear Overnauser (enO) de los carbonos de los compuestos considerados. Paralelamente se realizó el cálculo de las barreras rotacionales para el metilo-18 de 1os diferentes confórmeros de mínima energía obtenidos mediante mecánica molecular utilizando el programa PCMODEL. Cabe destacar que la buena correlación entre los valores experimentales y los calculados para las barreras de rotación del metilo-18 no hacen más que avalar las conclusiones obtenidas del análisis conformacional realizado mediante los programas MMX y PCMODEL. En el capítulo 6 se hizo un resumen de la actividad mineralocorticoide obtenida para los compuestos sintetizados. Los mejores resultados se obtuvieron para 11,19-óxidoprogesterona (14). Resulta interesante destacar que la respuesta obtenida en este caso fue un 50% mayor que el caso del mineralocorticoide natural DOC (2). Por otro lado se han realizado ensayos preliminares observándose actividad a dosis menores a 10 μg lo que indicaría que la acción mineralocorticoide de 14 podría ser comparable a la de aldosterona (1). Los resultados obtenidos al realizar el análisis conformacional y los ensayos biológicos sobre los compuestos sintetizados permitieron confirmar la hipótesis acerca de la importancia de la planicidad de la molécula en su actividad hormonal. Conjuntamente se demostró que una conformación plana rígida (no deformable) como la de 14 sería la más adecuada para producir una respuesta mineralocorticoide máxima. En e1 capitu10 7 se describen la parte experimental de la labor realizada, donde se detallan las síntesis realizadas, las técnicas espectroscópicas especiales empleadas y los métodos computacionales utilizados. Se incluyen, además, los datos espectroscópicos (RMN ¹H, EM y UV) de los compuestos sintetizados. En el Apéndice se detallan los desplazamientos químicos de RMN ¹³C obtenidos para los compuestos preparados a lo largo del presente trabajo de tesis.