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La Enfermedad de Chagas es una parasitosis endémica de América Latina causada por el protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi). La principal vía de transmisión de este parásito en zonas endémicas se produce a través de las heces del insecto vector, aunque existen otras vías de transmisión cuyo impacto puede ser muy alto en países no endémicos. Alrededor del 30% de las personas infectadas presentarán daños cardíacos y/o digestivos que podrían llevar a la muerte. Se estima que existen al menos 6 millones de personas infectadas con T. cruzi en los 21 países de América Latina. Actualmente, existen sólo dos fármacos aprobados para el tratamiento de la enfermedad, Nifurtimox y Benznidazol, los cuales han demostrado una eficiencia inadecuada en adultos en fase crónica y además presentan efectos adversos importantes. Considerando que varias de las enzimas del metabolismo de poliaminas de T. cruzi, e incluso la permeasa de putrescina TcPAT1.2, han sido validadas experimentalmente como blancos moleculares del parásito, en este trabajo de tesis se ha empleado una estrategia computacional para la búsqueda de fármacos que afecten el metabolismo y/o transporte de poliaminas en T. cruzi y que presenten actividad tripanocida. Se han realizado dos campañas de cribado virtual (CV). Durante la primera campaña de CV se han generado, a partir de los ligandos, modelos clasificatorios capaces de discriminar entre análogos de poliaminas con y sin actividad inhibitoria sobre el parásito. La aplicación de una combinación de modelos sobre las bases de datos DrugBank y Sweetlead reveló 45 fármacos que podrían poseer la actividad deseada. 5 de los candidatos fueron adquiridos para su evaluación en ensayos in vitro donde se demostró que 3 de ellos producen una disminución en la incorporación de putrescina y presentan efecto tripanocida. Finalmente, estos 3 candidatos fueron ensayados en un modelo murino de infección aguda y se demostró que uno de ellos, el triclabendazol, es capaz de reducir la parasitemia de los ratones infectados con T. cruzi. La realización de la segunda campaña de CV involucró una metodología combinada de métodos basados en el ligando y en el blanco molecular. La mejor combinación de modelos se aplicó al CV de las bases de datos DrugBank 4.0 y Sweetlead donde se identificaron 24 compuestos químicos con posible actividad tripanocida. Estos candidatos fueron sometidos al docking molecular utilizando un modelo por homología del transportador de Putrescina TcPAT12. 17 de estos compuestos presentaron buenos resultados en el docking y 4 de ellos fueron seleccionados para su evaluación in vitro. Los 4 compuestos demostraron poseer actividad tripanocida mientras que sólo dos de ellos presentaron el efecto esperado sobre la incorporación de putrescina. Los resultados obtenidos demuestran la utilidad de las metodologías computacionales en la búsqueda de nuevas aplicaciones terapéuticas de fármacos conocidos. El reposicionamiento de medicamentos asistido por computadora es una estrategia moderna, racional y económica para proporcionar nuevas soluciones terapéuticas para enfermedades desatendidas.

Frente a las escasas alternativas terapéuticas que existen en la actualidad para el tratamiento de las enfermedades virales, se planteó como objetivo de esta tesis, evaluar la capacidad antiviral in vitro de antraquinonas (AQs) naturales y de sus derivados semisintéticos y sintéticos sobre virus de interés sanitario para la región. Específicamente se estudiaron Herpes Simple Tipo 1 (HSV-1), West Nile (WNV) y Encefalitis Equina Venezolana (VEEV), los dos últimos responsables de producir encefalitis en humanos y equinos. Determinando además, si las AQs aisladas pueden generar efecto antiviral a través de un mecanismo de fotosensibilización, en vista que algunas han manifestado poseer propiedades fotosensibilizantes.Se estudiaron dos especies vegetales nativas de Argentina, pertenecientes a la familia de las Rubiáceas: Galium latoramosum Clos, conocida como ―raíz de teñir‖, que no contaba con estudio químicos previos; y Heterophyllaea pustulata Hook. f. ―cegadera‖, ampliamente estudiada en el grupo de investigación de Farmacognosia (Fac. Cs. Qcas., Universidad Nac. Cba.), con antecedentes de poseer AQs fotosensibilizadoras.El estudio químico de G. latoramosum, permitió aislar e identificar por primera vez la presencia en la naturaleza de 2-isobutil éster de munjistina. Esta AQ mostró ejercer una inhibición total del HSV-1, en estadios tempranos post-adsorción viral, a una concentración que asegura la viabilidad de la célula hospedadora. Por lo tanto, esta AQ estaría impidiendo la generación de nuevas partículas virales necesarias para continuar con la infección. Mediante la caracterización química de los extractos de esta especie vegetal, se estableció que la AQ más abundante es lucidina primeverósido, una AQ glicosilada que no presentó actividad antiviral sobre ninguno de los virus ensayados en esta tesis. Paralelamente, a través de una purificación bioguiada se aisló procianidina A1, un metabolito secundario de la familia de los flavonoides, que inhibió totalmente al HSV-1. Así, se estableció que esta procianidina junto a 2-isobutil éster de munjistina son algunos de los metabolitos secundarios responsables de la actividad antiherpética de la especie G. latoramosum.Por otra parte, se elaboró un protocolo para analizar la fotoinactivación viral in vitro. Se evaluaron dos AQs fotosensibilizantes aisladas de H.pustulata: soranjidiol y su dímero, bisoranjidiol. Estos presentaron bajo efecto antiherpético per se, pero demostraron inactivar al HSV-1 intracelular mediante un proceso de fotosensibilización, siendo bisoranjidiol levemente más activo que su monómero. Ambas AQs produjeron una reducción de la carga viral y por lo tanto, generarían una regresión en la infección.Aprovechando el alto rendimiento de lucidina primeverósido, purificada de G. latoramosum, se utilizó esta AQ glicosilada como precursor para la obtención de nordamnacantal. Esta AQ evidenció ser activa frente al HSV-1, demostrando que la semisíntesis es una importante herramienta para la obtención de derivados con actividad antiviral in vitro.Teniendo en cuenta que el análisis químico de G. latoramosum estableció la presencia de xantopurpurina y que sus derivados han mostrado ser bioactivos, se desarrolló una estrategia de síntesis para la obtención de derivados de esta AQ. Así, se obtuvieron: 6-bromo-xantopurpurina, 6-fenil-xantopurpurina, y 6-(4-metoxifenil)-xantopurpurina. Las dos últimas con leve efecto inhibitorio sobre el HSV-1. Sin embargo, 6-(4-metoxifenil)-xantopurpurina se destacó como la única AQ estudiada que mostró una importante actividad sobre WNV. Se demostró indirectamente que 6-bromo-xantopurpurina posee propiedades fotosensibilizantes, debido a que exhibió un importante efecto antiherpético fotoestimulado. Además, a la concentración activa, no causó efectos nocivos en las células hospedadoras bajo irradiación.Cabe destacar que ninguna de las AQ evaluadas mostró actividad contra VEEV.En consecuencia, los resultados derivados de esta tesis aportan al conocimiento fitoquímico de nuestra flora autóctona, y a su importancia en el descubrimiento de metabolitos secundarios bioactivos, como potenciales agentes antivirales. Además, en esta tesis se plantea la obtención de compuestos que sirvan como punto de partida para la elaboración de sustancias semisintéticas o sintéticas con efecto antiviral. Incluso, se destaca que la prospección de la flora autóctona en la búsqueda de compuestos fotosensibilizantes, impulsa al desarrollo de farmacoterapias más eficientes para el tratamiento de infecciones virales, como es la Terapia Fotodinámica Antimicrobiana.

El objetivo principal de este trabajo es determinar las condiciones óptimas sobre las cuales realizar simulaciones de dinámica molecular que permitan describir el espacio conformacional de moléculas de disacáridos y, eventualmente, polisacáridos. No existe mucha información reportada sobre estas moléculas, por lo que es importante conocer en qué condiciones llevar a cabo una simulación para obtener un buen muestreo del espacio conformacional sin necesidad de recurrir a un método exhaustivo que implique el análisis de más de cuatro millones de estructuras.

El objetivo de esta Tesis es la búsqueda de reacciones y estrategias sintéticas aplicadas a la generación de diversidad en la construcción de moléculas cíclicas de interés biológico.Inicialmente, se realizó un aplicación de reacciones de ciclación de Michael en tándem multicomponente a partir de 1,3-ciclohexanodionas, alquinos e yodo para obtener novedosos ésteres de 1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahidroxantenos (24-35). Los derivados de ésteres de hidroxanteno junto con yodo y CAN se utilizaron para la aromatización oxidativa muy eficiente obteniendo compuestos mono y di-aromáticos (76-95) con buenos rendimientos. Todos los ésteres de hidroxanteno ensayados fueron inactivos en pruebas in vitro contra P. falciparum y L. donovani, mientras que los ésteres mono y di-aromáticos mostraron variadas actividades biológicas.Luego, se prepararon ácidos carboxílicos y amidas derivados de los núcleos previamente obtenidos modificando así la cadena de estos ésteres (101-115). Algunos de estos compuestos se evaluaron como antiparasitarios, obteniendo resultados prometedores para los compuestos 105 y 114 en las pruebas in vitro contra P. falciparum, mientras que contra L donovani, 105, 106 y 109 fueron activos. El producto 115 mostró una muy buena actividad contra L. donovani, así como también en las pruebas contra T. brucei manifestó tener buena actividad.En la búsqueda de nuevos núcleos se prepararon acridinonas (116, 117 y 123) y ésteres de enaminona (118-122) que se sintetizaron mediante la adición secuencial asistida por microondas Michael-Michael y ciclación a partir de ciclohexano-1,3-dionas. Se proponen posibles mecanismos de reacción tanto para estructuras abiertas como cerradas, y la presencia de sistema cíclico intramolecular de doce miembros de enlaces HN-H y HO-H de ésteres de enaminona.Explorando el comportamiento de otros núcleos más simples, se presenta el diseño racional y la síntesis de una serie de análogos derivados de ácido 5-nitro-2-furoico. Se evaluó la actividad tripanocida contra las formas epimastigotes de Tripanosoma cruzi y los efectos tóxicos sobre las células humanas HeLa. Entre todos los compuestos sintéticos, tres de trece presentaron un valor de IC50 cercanos a niturfimox, pero el compuesto 140 exhibió un mejor efecto con una IC50 de 1,0 ± 0,1 mM y un índice selectivo de 70 en su toxicidad contra las células HeLa. Se analiza la actividad de los compuestos 135, 139 y 140 para interferir en la vía metabólica redox central en tripanosomátidos, que depende de la tripanotiona reducida. Los tres compuestos se comportaron como mejores inhibidores de la tripanodiona reductasa que nifurtimox (valores Ki de 118, 61 y 68 mM para 135, 139 y 140, respectivamente, en comparación con 245 mM para nifurtimox), todos siguiendo un patrón de inhibición enzimática no competitivo. El análisis de acoplamiento predijo una unión a inhibidores del complejo enzima-sustrato con energía de enlace calculada en silico que respalda tal interacción molecular.Finalmente, fueron sintetizadas nuevas aminas secundarias y terciarias (155-157) por aminación reductiva, estos compuestos mostraron actividad contra T. brucei. También, se prepararon aminas bicíclicas sustituidas (179-188 y 190) por aminación reductiva controlada de diaminas alifáticas, bencilamina y butilamina con diferentes tetralonas sustituidas. La serie de aminas obtenidas se caracterizaron y las estructuras se determinaron mediante espectroscopía IR, RMN (1H y 13C) y espectrometría de masas.

La química bioinorgánica es una ciencia interdisciplinaria entre la Química y las Ciencias Biológicas y tiene por objetivo elucidar mecanismos biológicos en donde estén implicados iones metálicos (usualmente metales de transición). Trata de correlacionar la actividad biológica de un sistema inorgánico con sus características estructurales, electrónicas y químicas empleando métodos físico-químicos (fundamentalmente técnicas espectroscópicas) así como modelos teóricos.Los compuestos de coordinación exhiben una amplia gama de actividades biológicas y representan un área de investigación en rápida evolución. Consisten en un átomo o ion central (metálico) rodeado por moléculas, átomos o iones conocidos como ligandos. El zinc es un elemento esencial para todas las formas de vida y es el segundo metal de transición más abundante en humanos. Tiene un rol protagónico en la química bioinorgánica ya que tiene el orbital 5d completo dándole flexibilidad en la coordinación debido a la falta de estabilización del campo de ligando. Las proteínas son los principales ligandos para este ion a través de los donantes N, O y S de las cadenas laterales de los grupos de histidina, glutamato, aspartato y/o cisteína. De este modo, forma parte de más de 3000 biomoléculas, estando involucrado en el crecimiento, la reproducción y el sistema inmunológico y regulando numerosas funciones celulares, entre ellas, formando parte del sistema enzimático antioxidante y estabilizando la estructura del ADN por medio de los dedos de zinc.La síntesis, caracterización Y aplicación de los complejos metálicos en medicina ha proporcionado una gran variedad de fármacos y en las últimas décadas, ha tomado importancia tanto en el tratamiento de diversas enfermedades como neoplasias, artritis etc., así como en el diagnóstico clínico. Tal es el caso de los complejos derivados de platino, que han sido establecidos como los medicamentos más exitosos contra el cáncer, pero su aplicación clínica está limitada por la toxicidad y la aparición de resistencia tumoral. En el intento de minimizar estos efectos colaterales, se ha planteado la posibilidad de usar complejos de coordinación sintetizados a partir de biometales y sustancias con propiedades farmacológicas conocidas, de manera de mejorar su farmacodinamia, optimizar la biodisponibilidad y disminuir la toxicidad. Además, podrían cumplir otros propósitos como la introducción de iones metálicos al organismo que se encuentren en deficiencia, inhibir o potenciar beneficiosamente sistemas enzimáticos y hasta ofrecer antídotos frente a intoxicación con metales pesados.El cáncer y la hipertensión se encuentran dentro del grupo de enfermedades crónicas no transmisibles y constituyen en la actualidad uno de los mayores retos que enfrentan los sistemas de salud a nivel mundial debido a que afectan a todos los grupos de edad y a todos los países. Además, son las principales causas de muerte a nivel mundial.Uno de los tratamientos para la hipertensión consiste en el empleo de los llamados bloqueadores o antagonistas de Angiotensina II o simplemente sartanes que se unen a los receptores de angiotensina II (AT1) impidiendo la vasoconstricción. Estos fármacos también han demostrado atenuar el crecimiento y la diseminación tumoral. La estructura de este grupo de compuestos sigue en continuo desarrollo para potenciar su actividad y que produzcan una unión rápida, reversible, saturable y de alta afinidad al receptor.

En este Trabajo de Tesis se emplea el Método Riccati-Padé (RPM) para obtener estados ligados y resonancias en distintos problemas de Mecánica Cuántica. Los problemas tratados son de diferente índole; algunos de ellos involucran la resolución de una sola ecuación diferencial, mientras que otros implican resolver varias ecuaciones unidimensionales en simultáneo. Entre los problemas que comprenden el primer caso se tratan varios osciladores anarmónicos hermíticos y con simetría P T y algunos problemas de pozos y barreras finitas, mientras que en el segundo nos limitamos a estudiar el efecto Stark en el átomo de Hidrógeno y el ion-molécula H₂⁺. En todos los problemas tratados se estudian las propiedades asintóticas de las soluciones de la ecuación de Schrödinger sobre el eje real y en algunos casos sobre el plano complejo, y luego se realiza un análisis de la convergencia del RPM en función de estas propiedades. Este análisis muestra que la condición de cuantización del RPM no distingue las regiones de Stokes sobre las cuales se posicionan las condiciones de contorno, y esto lleva a que se obtengan varios tipos de soluciones en simultáneo. Los resultados obtenidos por medio del RPM se complementan con soluciones exactas en algunos casos, así como también con resultados obtenidos por medio de varias variantes del método Rayleigh-Ritz con rotación compleja, y otras metodologías similares. Por otro lado, se estudian varios problemas en los cuales el hamiltoniano no es hermítico pero conmuta con uno o varios operadores antiunitarios. Los problemas estudiados incluyen un conjunto de diversos problemas unidimensionales, y otro de osciladores multidimensionales. En el primer caso, se calculan los espectros usando el método Rayleigh-Ritz, y los puntos excepcionales usando una variante de este último. En el segundo, se emplea el método Rayleigh-Ritz para calcular los espectros, usando bases adaptadas simétricamente. Luego se analizan las soluciones teniendo en cuenta sus propiedades de simetría, y por medio de la Teoría de Perturbaciones combinada con la Teoría de Grupos Puntuales se extraen conclusiones novedosas respecto de las condiciones que deben cumplir estos hamiltonianos para que su espectro sea real.