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Las alteraciones del nivel plasmático de lípidos son un importante factor de riesgo para la aparición de la aterosclerosis y sus consecuencias; las cuales constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Debido a ello, y a lo largo de décadas, se han trazado diferentes valores deseables para las distintas fracciones lipoprotéicas y los triglicéridos, todos en estado basal. Desde hace un tiempo, sin embargo, se ha comenzado a centrar la atención en los valores de ciertas variables lipídicas, especialmente triglicéridos y colesterol HDL, luego de la ingesta de una carga estandarizada de lípidos: lipemia postprandial. Esto se debe a la aparición progresiva de evidencia a favor de la hipótesis que supone que la concentración y composición de las lipoproteínas en el estado postprandial son determinantes claves del proceso aterogénico. Se ha demostrado la capacidad de diversos factores para modificar la lipemia postprandial: el ejercicio, la resistencia a la insulina , la obesidad, el contenido de lípidos en la dieta, la deficiencia de estrógenos e incluso el nivel de estrés psicológico y los ciclos circadianos. Sin embargo, el tabaquismo, que ha sido ampliamente estudiado como factor de riesgo cardiovascular aislado y como factor asociado a dislipemia en ayunas, ha sido muy poco evaluado como factor que potencialmente altere la lipemia postprandial. El objetivo de este estudio fue conocer el comportamiento de los triglicéridos postprandiales en una muestra de individuos de ambos sexos sanos y con hábito de fumar, comparándolo con el hallado en individuos de idénticas características pero no fumadores, pertenecientes a un grupo control.

El Síndrome X, caracterizado por resistencia insulínica (RI), tiene una gran incidencia en la comunidad y aún los mecanismos íntimos que conducen a su desarrollo no están completamente dilucidados. Por ello, es necesario orientar los esfuerzos para tratar de prevenir o mejorar las condiciones de salud de la población en general. Experimentalmente, podemos lograr un modelo similar por manipulación dietaria, con la administración de una dieta rica en sacarosa (DRS). El tejido adiposo (TA) es clave en el desarrollo de RI. Por ello, los objetivos generales de este trabajo fueron: 1) Analizar mecanismos que relacionen cambios morfológicos, funcionales y moleculares del TA en el modelo experimental a largo plazo DRS, 2) Determinar cómo estos cambios contribuyen a la hiperglucemia, RI y dislipidemia, observada en estos animales y 3) Analizar si la sustitución parcial del tipo de ácidos grasos (AG) de la dieta (aceite de maíz –rico en AG n-6- por aceite de hígado de bacalao (AHB) - rico en AG n-3) contribuye a mejorar y/o revertir estas anormalidades. A través de los resultados obtenidos durante el desarrollo de este trabajo de tesis, podemos concluir que el TA cumple un rol clave en las alteraciones funcionales y metabólicas presentes en el modelo experimental de dislipidemia y RI inducido por la administración prolongada de una DRS. Cambios en uno de los macronutrientes de la dieta (lípidos) como lo es la sustitución parcial del tipo de AG (n-6 origen vegetal por n-3 origen marino), logran modificar favorablemente las anomalías metabólicas antes descriptas.

Frente a situaciones de sobrecarga hemodinámica (de presión o de volumen) el corazón responde aumentando su masa fundamentalmente a expensas del crecimiento de los miocitos, condición conocida como hipertrofia cardíaca (HC). Sin embargo, el corazón está compuesto varios tipos celulares tales como cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales, células de musculo liso vascular y una matriz extracelular. Si bien los cardiomiocitos constituyen sólo un tercio del número total de células, representan entre el 70-80 % de la masa cardíaca y el crecimiento postnatal del corazón ocurre principalmente por el aumento del tamaño de estas células musculares estriadas. La HC puede ser una adaptación favorable frente a un aumento del trabajo cardíaco (HC fisiológica), como ocurre en individuos sanos que realizan rutinas de entrenamiento físico isotónico o durante el embarazo. Por el contrario, puede representar la antesala de la insuficiencia cardíaca (HC patológica) cuando es desencadenada en el marco de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión arterial, algunas valvulopatías o el post infarto agudo de miocardio. Más aun, la HC patológica es uno de los principales factores independientes de riesgo cardiovascular asociado habitualmente al desarrollo de arritmias, insuficiencia cardíaca y muerte. En este sentido, es importante recordar que las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de mortalidad en los países desarrollados, siendo en la República Argentina, según datos del Ministerio de Salud, responsables de alrededor de 100 mil muertes por año. Por lo tanto, resulta imprescindible el desarrollo de mejores estrategias terapéuticas. La activación crónica del sistema renina-angiotensina- aldosterona favorece el desarrollo de varias enfermedades cardiacas en las que la HC patológica ocupa un lugar preponderante. En este contexto, la hiperactividad de la isoforma 1 del intercambiador Na+/H+ (NHE-1) juega un rol clave. El objetivo del siguiente trabajo de Tesis Doctoral fue prevenir el desarrollo de HC patológica inducida infusión crónica por angiotensina II (ANGII) mediante el silenciamiento génico del NHE-1 en el miocardio. La inyección intramiocárdica de un lentivirus portador de una secuencia de ARN de interferencia (ARNi) contra el NHE-1 (lshNHE1) redujo significativamente la expresión del NHE-1 exclusivamente en corazón.(~ 48 %) y previno el remodelado cardiaco en ratas Wistar expuestas a ANGII (peso biventricular/longitud de la tibia: 24,03 ± 0,7915 mg/mm vs. 28,45 ± 0,9779 mg/mm y % de colágeno 2,526 ± 0,5003 vs. 5,982 ± 1,043; l-shNHE1 + ANGII vs ANGII, respectivamente). Interesantemente, estos resultados se acompañaron de una mejora en la función cardíaca evaluada mediante ecocardiografía, a pesar de no generase cambios en la presión arterial sistémica que permaneció elevada en el grupo inyectado con lshNHE1 (Δ Fracción de acortamiento 0,5960 ± 0,4228 vs. -0,9567± 0,06888 y presión arterial al final del tratamiento con ANGII 141,2 ± 6,117 mm Hg vs. 134,1 ± 6,723 mm Hg; l-shNHE1 + ANGII vs ANGII, respectivamente). Por otra parte, la infusión de ANGII produjo un aumento significativo en la actividad de la enzima NADPH oxidasa, sin ser evitado por la inyección del l-shNHE1; aunque sí evitó el aumento del estrés oxidativo revelado por la normalización de la peroxidación lipídica medida por la técnica de T-BARS (12,40 ± 2,887 vs. 23,05 ± 1,537; l-shNHE1 + ANGII vs. ANGII, respectivamente). Estos resultados permiten especular sobre la posibilidad de que la inyección intramiocárdica de un lentivirus portador de una secuencia de ARNi contra el NHE-1 pueda convertirse en un futuro no tan lejano, en una herramienta para la prevención de la HC patológica inducida por ANGII. Antes, será necesario evaluar y resolver aspectos de índole ética, sobre la posibilidad de efectos cancerígenos por la inserción en sitios no deseados del genoma viral, la duración del silenciamiento o necesidad de reiteración de la administración, entre los más importantes.

La regresión y/o modificación de la HCP es considerada en la actualidad como un paso clave en la prevención del desarrollo futuro de IC. Una forma de lograrlo es farmacológica y la otra es no farmacológica. Esta última consiste en la realización de ejercicio físico aeróbico en forma regular. En pacientes con cardiopatías (HC e IC) se ha demostrado que la actividad física programada no sólo es beneficiosa, sino también segura (197-199). Diferentes estudios clínicos muestran que la actividad física promueve un fenotipo “cardioprotector”, pero los mecanismos íntimos a nivel celular aún se desconocen (200-202). El objetivo general del presente trabajo consiste en estudiar experimentalmente los posibles mediadores intracelulares involucrados en la protección brindada por el ejercicio físico en la HC hipertensiva. Para llevar acabo dicho objetivo se empleó el modelo de HC de las ratas SHR que desarrolla HTA, genéticamente determinada. La identificación precisa de los intermediarios de la vía de señalización, permitiría un mejor control terapéutico de los mismos. Los experimentos diseñados intentaron responder los siguientes interrogantes: 1. ¿La actividad física produjo cambios funcionales en la HC de las SHR? De ser así, ¿qué características tuvieron? A fin de responder esta pregunta los animales realizaron actividad física natatoria durante 60 días y se determinó el acortamiento medio ventricular, por ecocardiografía, al comenzar y finalizar el período experimental. 2. ¿Qué características morfológicas se observaron en la HC lograda por el ejercicio? Para cuantificar la magnitud de los posibles cambios se evaluaron los siguientes parámetros: índice de masa ventricular izquierda, espesor de la pared del ventrículo izquierdo (VI), masa del VI y relación peso del VI/longitud de la tibia, entre otros. 3. ¿Qué modificaciones histológicas se produjeron en el tejido miocárdico inducidas por el entrenamiento aeróbico? Para ello se examinó el área de sección transversal del cardiomiocito, la fracción de colágeno y la densidad capilar. 4. ¿Qué cambios moleculares se observaron con el ejercicio? Para ello se determinó la expresión de los marcadores moleculares ANF y MLC-2, y la participación de SERCA2a y NCX. 5. ¿Las vías de la fosfatasa calcineurina y de las quinasas PI3K/AKT se involucraron en la HC por el ejercicio? Ello se evaluó mediante la expresión de dichas vías en el modelo utilizado. 6. ¿El ejercicio ejerció algún efecto sobre la cascáda apoptótica? Para ello se estudió la expresión de caspasa-3 y PARP-1. Las respuestas a estas preguntas son por lo tanto importantes y contribuirían al desarrollo de estrategias terapéuticas destinadas a inducir cardioprotección.