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Las inmunofilinas son proteínas con actividad enzimática de peptidilprolyl-isomerasa que unen drogas inmunosupresoras. La inmunofilina FKBP51 forma complejos con la chaperona HSP90 y une al macrólido FK506. En este trabajo, demostramos que FKBP51 es una fosfoproteína cuyo grado de fosforilación condiciona su localización subcelular, siendo ello regulado por balance hormonal. Una importante fracción subcelular de FKBP51 es mitocondrial, migra al núcleo por estrés, cumple funciones antiapoptóticas, y es sobreexpresada por células tumorales. La subunidad hTERT de telomerasa también es una proteína-cliente de HSP90 fuertemente inducida en células cancerosas. Demostramos que FKBP51 co-inmunoprecipita con complejos hTERT?HSP90. Tanto el inhibidor de HSP90 radicicol como la sobreexpresión del dominio TPR de FKBP51 (el interactuante con HSP90) favorecen la relocalización citoplásmica de hTERT. La actividad enzimática de telomerasa es significativamente mejorada por FKBP51. Tratamientos de células tumorales con FK506 muestran una disminución de la vibilidad celular, y tratamientos de ratones Scid/Nod portando tumores xenográficos con FK506 mostraron una significativa reducción del crecimiento tumoral. Como FK506 muestra afinidad por otras inmunofilinas, ensayamos a una nueva droga sintética que es selectiva para FKBP51, SAFit1, la que mostró resultados similares. Estos estudios demuestran que FKBP51 es un nuevo factor antiapoptótico relacionado con el desarrollo tumoral.

Fil:Herrera, Silvina A. Universidad Nacional de Río Negro.

La conservación de la carne refrigeradaha experimentado importantes avances con la introducción de métodos de envasado, materiales envolventes adecuados y la utilización de preservadores químicos para retardar el crecimiento bacteriano. En el presente trabajo se han analizado los efectos de la permeabilidad gaseosa de la película de envase y la temperatura de almacenamiento (0ºC y 4ºC) en la composición y desarrollo de la flora microbiana de carne bovina, determinándose los recuentos aeróbicos totales, anaeróbicos, Pseudomonas sp., Brochothrix thermosphacta, Lactobacillus sp., Enterobacteriaceae y levaduras. A través de dichas mediciones se calcularon los parámetros de crecimiento (velocidad y fase de latencia) , para cada uno de los microorganismos en las distintas condiciones de envase-temperatura seleccionadas. El desarrollo microbiano fue modelado por medio de ecuaciones matemáticas que permiten estimar la contaminación en función de los parámetros mencionados, bajo condiciones de almacenamiento que son muy comunes en la industria cárnica. Las modificaciones de la atmósfera gaseosa del interior de los envases al vacío se interpretaron a través de balances de materia planteados para cada uno de los gases en estudio (02, C02 y N2). Los resultadoso obtenidos, a través de los mismos, fueron comparados con las medidas experimentales por cromatografía gaseosa, hallándose una satisfactoria coincidencia entre ambos valores. El empleo de soluciones de sorbato de potasio permitió incrementar el tiempo de vida útil de la carne refrigerada. La acción inhibidora del preservador se manifestó por medio de la extensión de la fase de latencia y la disminución de la velocidad de crecimiento de los distintos microorganismos. La efectividad del sorbato se vio acentuada al descender la temperatura de almacenamiento y el pH de la carne. Así mismo, la coloración superficial de las muestras estuvo favorecida por el aumento de la concentración de la solución preservadora. El modo de acción del ácido sórbico fue interpretado a través de dos modelos, encontrándose que, para el caso de carne bovina, el aporte de la forma disociada del ácido, es despreciable. El crecimiento microbiano en carnes conservadas con sorbato de potasio y envasadas en películas de baja permeabilidad, también fue modelado por medio de ecuacicnes matemáticas similares a las descriptas en músculos no tratados. Los parámetros de crecimiento fueron descriptos a través de funciones lineales del ácido no disociado. Se realizaron medidas de los residuos de ácido producidos por las distintas soluciones empleadas, evaluándose, además, la incidencia del costo del sorbato sobre el precio de venta de la carne.

Las algas azules, tanto continentales como marinas, son de gran importancia ecológica porque representan un aporte continuamente renovado de materia orgánica, liberan y producen sustancias con actividad biológica y en numerosos casos fijan nitrógeno atmosférico. Las primeras referencias sobre el efecto fertilizante de las algas y su aplicación en la agricultura nos ha llegado por tradición de los países del norte de Europa y Asia, donde se incorporaban al suelo los arribazones de diversas algas marinas observándose una relación directa entre el monto de materia orgánica así agregado y la productividad de dichos suelos (Booth, 1966; Stephenson, 1968). Con miras a su aplicación en la agricultura se encaró en el presente trabajo de tesis el estudio de extractos algales y productos extracelulares de un cultivo axénico de una cianofíta (Tolypothrix tenuis) sobre plántulas de maíz. Este trabajo ha sido desarrollado de acuerdo al siguiente plan: 1) Obtención de extractos etéreos y acuosos a partir de masa algal, para imbibición de semillas. 2) Obtención de productos extracelulares a partir del medio de cultivo donde crecieron las algas para utilizarse en: -imbición de semillas, -riego de plántulas, -pulverización de plántulas, -riego y pulverización de plántulas. 3) Se evaluaron los siguientes parámetros; % de germinación de las semillas, altura, número de hojas, pèso seco y contenido proteico de las plántulas.

Fil:Sassetti, Beatriz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

Fil:Witt, Enrique Roberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

La incidencia de cáncer de mama está aumentando a nivel mundial y la exposición a disruptores endocrinos ha cobrado importancia, como un potencial factor de riesgo. El Hexaclorobenceno (HCB) fue utilizado como fungicida y, a pesar de estar prohibido, sigue liberándose al ambiente como un subproducto de la manufactura de compuestos organoclorados. Actúa como un disruptor endócrino y ha sido clasificado como probable carcinógeno humano. Previamente observamos que genera lesiones mamarias preneoplásicas y promoción de tumores mamarios en ratas. Asimismo, induce migración e invasión en células de carcinoma mamario humano MDA-MB-231, así como metástasis en diferentes modelos animales de cáncer de mama. El HCB se une débilmente al receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) y ejerce parte de sus acciones a través del mismo. Existe una interacción entre las vías de señalización del AhR y del factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1), teniendo blancos moleculares comunes y mecanismos de regulación recíproca. El TGF-β1 participa en diferentes etapas de la morfogénesis mamaria y del desarrollo del cáncer de mama. El objetivo de este trabajo fue evaluar si las vías de señalización del TGF-β1 y del AhR están involucradas en el mecanismo de acción del HCB, tanto en carcinogénesis mamaria como en la glándula mamaria normal. En primer lugar, estudiamos si la migración e invasión inducidas por el HCB, en las células MDA-MB-231, dependen de la interrelación TGF-β1/AhR. Observamos que el tóxico modula la interacción entre ambas vías: la unión del HCB al AhR resulta en un incremento de los niveles de ARNm del TGF-β1, mientras que la activación de la vía del TGF-β1 por el tóxico reduce el contenido de ARNm del AhR. Además, estimula las vías de señalización del TGF-β1 canónicas (Smad3) y no canónicas (p38 y JNK). Finalmente, la inducción de estas vías de señalización del TGF-β1 son requeridas para que el HCB incremente la migración y la invasión. Por otro lado, se evaluó el efecto del HCB sobre el ciclo celular, la migración y las vías de señalización del AhR y del TGF-β1, empleando células epiteliales (NMuMG) y fibroblastos (FGM AhR+/+ y AhR-/-) de glándula mamaria de ratón. La exposición a una dosis baja de HCB (0,05 μM) induce la migración de las células NMuMG, y activa el camino AhR/c-Src y las vías del TGF-β1. Sin embargo, a dosis alta (5 μM), el HCB reduce la migración, promueve el arresto del ciclo celular y estimula el camino nuclear del AhR. Los fibroblastos AhR+/+ expuestos al HCB (5 μM) adquirieron un fenotipo semejante al de los fibroblastos asociados a cáncer, ya que expresan α-SMA y exhiben una reducción en los niveles del receptor del TGF-β1 de tipo II. Adicionalmente, el medio condicionado de estos fibroblastos incrementa la migración de las células NMuMG. Finalmente, analizamos si el HCB produce alteraciones en la glándula mamaria de ratones (C57BL/6N) AhR+/+ y AhR-/-. Los resultados sugieren que el tóxico enlentece el desarrollo mamario de los ratones AhR+/+, generando la prevalencia de estructuras indiferenciadas como las yemas terminales. Asimismo, induce hiperplasia ductal, y aumenta la proliferación y los niveles del receptor de estrógenos-α en las células epiteliales. Los ratones AhR-/- exhibieron hiperplasia ductal y un incremento en el crecimiento mamario en ausencia del tratamiento con HCB, revelando la importancia del AhR en el desarrollo mamario. En conclusión, nuestros hallazgos demuestran que concentraciones ambientales de HCB modulan las vías de señalización del AhR y del TGF-β1. Esto podría contribuir a las alteraciones observadas en la morfogénesis mamaria normal y a exacerbar un fenotipo promigratorio, tanto en las células epiteliales normales como en las células neoplásicas, generando un mayor grado de malignidad. Asimismo, nuestros resultados apoyan la hipótesis de que la presencia y bioacumulación de disruptores endocrinos como el HCB en tejidos con alto contenido graso y en períodos críticos, hacen de este compuesto un factor de riesgo para el desarrollo tumoral mamario.

La incidencia de cáncer de mama está aumentando a nivel mundial y la exposición a disruptores endocrinos ha cobrado importancia, como un potencial factor de riesgo. El Hexaclorobenceno (HCB) fue utilizado como fungicida y, a pesar de estar prohibido, sigue liberándose al ambiente como un subproducto de la manufactura de compuestos organoclorados. Actúa como un disruptor endócrino y ha sido clasificado como probable carcinógeno humano. Previamente observamos que genera lesiones mamarias preneoplásicas y promoción de tumores mamarios en ratas. Asimismo, induce migración e invasión en células de carcinoma mamario humano MDA-MB-231, así como metástasis en diferentes modelos animales de cáncer de mama. El HCB se une débilmente al receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) y ejerce parte de sus acciones a través del mismo. Existe una interacción entre las vías de señalización del AhR y del factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1), teniendo blancos moleculares comunes y mecanismos de regulación recíproca. El TGF-β1 participa en diferentes etapas de la morfogénesis mamaria y del desarrollo del cáncer de mama. El objetivo de este trabajo fue evaluar si las vías de señalización del TGF-β1 y del AhR están involucradas en el mecanismo de acción del HCB, tanto en carcinogénesis mamaria como en la glándula mamaria normal. En primer lugar, estudiamos si la migración e invasión inducidas por el HCB, en las células MDA-MB-231, dependen de la interrelación TGF-β1/AhR. Observamos que el tóxico modula la interacción entre ambas vías: la unión del HCB al AhR resulta en un incremento de los niveles de ARNm del TGF-β1, mientras que la activación de la vía del TGF-β1 por el tóxico reduce el contenido de ARNm del AhR. Además, estimula las vías de señalización del TGF-β1 canónicas (Smad3) y no canónicas (p38 y JNK). Finalmente, la inducción de estas vías de señalización del TGF-β1 son requeridas para que el HCB incremente la migración y la invasión. Por otro lado, se evaluó el efecto del HCB sobre el ciclo celular, la migración y las vías de señalización del AhR y del TGF-β1, empleando células epiteliales (NMuMG) y fibroblastos (FGM AhR+/+ y AhR-/-) de glándula mamaria de ratón. La exposición a una dosis baja de HCB (0,05 µM) induce la migración de las células NMuMG, y activa el camino AhR/c-Src y las vías del TGF-β1. Sin embargo, a dosis alta (5 µM), el HCB reduce la migración, promueve el arresto del ciclo celular y estimula el camino nuclear del AhR. Los fibroblastos AhR+/+ expuestos al HCB (5 µM) adquirieron un fenotipo semejante al de los fibroblastos asociados a cáncer, ya que expresan α-SMA y exhiben una reducción en los niveles del receptor del TGF-β1 de tipo II. Adicionalmente, el medio condicionado de estos fibroblastos incrementa la migración de las células NMuMG. Finalmente, analizamos si el HCB produce alteraciones en la glándula mamaria de ratones (C57BL/6N) AhR+/+ y AhR-/-. Los resultados sugieren que el tóxico enlentece el desarrollo mamario de los ratones AhR+/+, generando la prevalencia de estructuras indiferenciadas como las yemas terminales. Asimismo, induce hiperplasia ductal, y aumenta la proliferación y los niveles del receptor de estrógenos-α en las células epiteliales. Los ratones AhR-/- exhibieron hiperplasia ductal y un incremento en el crecimiento mamario en ausencia del tratamiento con HCB, revelando la importancia del AhR en el desarrollo mamario. En conclusión, nuestros hallazgos demuestran que concentraciones ambientales de HCB modulan las vías de señalización del AhR y del TGF-β1. Esto podría contribuir a las alteraciones observadas en la morfogénesis mamaria normal y a exacerbar un fenotipo promigratorio, tanto en las células epiteliales normales como en las células neoplásicas, generando un mayor grado de malignidad. Asimismo, nuestros resultados apoyan la hipótesis de que la presencia y bioacumulación de disruptores endocrinos como el HCB en tejidos con alto contenido graso y en períodos críticos, hacen de este compuesto un factor de riesgo para el desarrollo tumoral mamario.