Catálogo de publicaciones

El objetivo de esta Tesis es la búsqueda de reacciones y estrategias sintéticas aplicadas a la generación de diversidad en la construcción de moléculas cíclicas de interés biológico.Inicialmente, se realizó un aplicación de reacciones de ciclación de Michael en tándem multicomponente a partir de 1,3-ciclohexanodionas, alquinos e yodo para obtener novedosos ésteres de 1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahidroxantenos (24-35). Los derivados de ésteres de hidroxanteno junto con yodo y CAN se utilizaron para la aromatización oxidativa muy eficiente obteniendo compuestos mono y di-aromáticos (76-95) con buenos rendimientos. Todos los ésteres de hidroxanteno ensayados fueron inactivos en pruebas in vitro contra P. falciparum y L. donovani, mientras que los ésteres mono y di-aromáticos mostraron variadas actividades biológicas.Luego, se prepararon ácidos carboxílicos y amidas derivados de los núcleos previamente obtenidos modificando así la cadena de estos ésteres (101-115). Algunos de estos compuestos se evaluaron como antiparasitarios, obteniendo resultados prometedores para los compuestos 105 y 114 en las pruebas in vitro contra P. falciparum, mientras que contra L donovani, 105, 106 y 109 fueron activos. El producto 115 mostró una muy buena actividad contra L. donovani, así como también en las pruebas contra T. brucei manifestó tener buena actividad.En la búsqueda de nuevos núcleos se prepararon acridinonas (116, 117 y 123) y ésteres de enaminona (118-122) que se sintetizaron mediante la adición secuencial asistida por microondas Michael-Michael y ciclación a partir de ciclohexano-1,3-dionas. Se proponen posibles mecanismos de reacción tanto para estructuras abiertas como cerradas, y la presencia de sistema cíclico intramolecular de doce miembros de enlaces HN-H y HO-H de ésteres de enaminona.Explorando el comportamiento de otros núcleos más simples, se presenta el diseño racional y la síntesis de una serie de análogos derivados de ácido 5-nitro-2-furoico. Se evaluó la actividad tripanocida contra las formas epimastigotes de Tripanosoma cruzi y los efectos tóxicos sobre las células humanas HeLa. Entre todos los compuestos sintéticos, tres de trece presentaron un valor de IC50 cercanos a niturfimox, pero el compuesto 140 exhibió un mejor efecto con una IC50 de 1,0 ± 0,1 mM y un índice selectivo de 70 en su toxicidad contra las células HeLa. Se analiza la actividad de los compuestos 135, 139 y 140 para interferir en la vía metabólica redox central en tripanosomátidos, que depende de la tripanotiona reducida. Los tres compuestos se comportaron como mejores inhibidores de la tripanodiona reductasa que nifurtimox (valores Ki de 118, 61 y 68 mM para 135, 139 y 140, respectivamente, en comparación con 245 mM para nifurtimox), todos siguiendo un patrón de inhibición enzimática no competitivo. El análisis de acoplamiento predijo una unión a inhibidores del complejo enzima-sustrato con energía de enlace calculada en silico que respalda tal interacción molecular.Finalmente, fueron sintetizadas nuevas aminas secundarias y terciarias (155-157) por aminación reductiva, estos compuestos mostraron actividad contra T. brucei. También, se prepararon aminas bicíclicas sustituidas (179-188 y 190) por aminación reductiva controlada de diaminas alifáticas, bencilamina y butilamina con diferentes tetralonas sustituidas. La serie de aminas obtenidas se caracterizaron y las estructuras se determinaron mediante espectroscopía IR, RMN (1H y 13C) y espectrometría de masas.

El Detector de Superficie del Observatorio Pierre Auger es sensible a neutrinos de todos los sabores con energía por encima de 0,1 eV. Estos interactúan en la atmósfera mediante corrientes cargadas y neutras, iniciando cascadas atmosféricas extendidas. Al interactuar profundo en la atmófera a incidencia casi horizontal, los neutrinos pueden ser distinguidos del fondo producido por rayos cósmicos de origen hadrónico gracias a la estructura temporalmente extendida de las señales que producen en los detectores Che- renkov de agua. En este trabajo se presenta por primera vez un análisis basado en neutrinos descendentes. Se describe el procedimiento de búqueda, las posibles fuentes de fondo, el método desarrollado para calcular la exposición y las incertezas sistemáticas asociadas. Ningún candidato a neutrino fue encontrado en los datos adquiridos entre 1-Ene-2004 hasta 31-May-2010. Asumiendo un flujo diferencial típico Φ(Eν ) = k · EνE-2 , se fijo un límite sobre el flujo de neutrinos de cada sabor de k <1.65 × 10E−7 GeV cmE−2 sE−1 srE−1 con un nivel de confianza del 90 %.

En el presente trabajo se obtuvieron sustancias estructuralmente novedosas y biológicamente activas mediante modificaciones sintéticas de productos naturales abundantes. En particular, se trabajó con el pachydictyol A, un diterpeno con el core de perhidroazuleno, aislado a partir del alga parda Dictyota dichotoma, y con el ácido secochiliolídico, otro diterpeno pero con un core de espiro-furanolactona, aislado de la planta Nardophyllum bryoides. A partir del pachydictyol A se obtuvieron derivados modificados por oxidaciones selectivas; hidroxilación alílica, dihidroxilación de doble enlace y epoxidación. También se obtuvo un producto de iodociclación mediante tratamiento con el reactivo de Barluenga. Por último se obtuvieron productos híbridos de acoplamiento pachydictyol-p-benzoquinona mediante la cicloadición de Paterno-Buchi. Se ensayó la actividad antifouling de los dictyoles naturales y de algunos dictyoles modificados frente al molusco invasor Limnoperna fortunei. A partir del ácido secochiliolídico se sintetizaron; aza-derivados, híbridos secochiliolídico-quinona e hidroquinona, derivados de ácido, epóxidos y lactonas entre otros. Se ensayó la actividad tripanosomicida. Se sintetizaron híbridos terpeno-quinona y esteroide-quinona a partir de ácidos terpénicos naturales, ácidos biliares y p-benzoquinona, utilizándo la química que los ésteres tiohidroxámicos de Barton. Mediante una descarboxilación radicalaria fotoinducida y posterior adición a p-benzoquinona se logró sintetizar 12 quinonas e hidroquinonas esteroidales, una de ellas presentó una interesante actividad citotóxica frente a líneas celulares tumorales. Se estudió el alcance de la metodología para sustratos terpénicos mas complejos.

La epilepsia es uno de los desórdenes neurológicos crónicos de mayor prevalencia en el mundo. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, afecta a alrededor de 50 millones de personas, presentando una mayor incidencia en países en vías de desarrollo. Hasta el momento la epilepsia no se cura, y el tratamiento apunta a controlar las manifestaciones sintomáticas del desorden epiléptico, que consisten comúnmente en convulsiones. La farmacoterapia constituye la primera elección para el tratamiento de la epilepsia y resulta exitosa en el 70 % de los pacientes (pero no libre de los efectos secundarios presentes en este tipo de medicamentos). Por otra parte, el 30 % de los casos restantes no logra controlar los síntomas con fármacos y debe recurrirse a otras alternativas terapéuticas, como por ejemplo los tratamientos quirúrgicos, asumiendo el riesgo que implica una cirugía en el cerebro. Este tipo de epilepsia se denomina farmacorresistente o refractaria. La problemática resumida anteriormente justifica la constante búsqueda de nuevos anticonvulsivos con mayor potencia, selectividad y menor toxicidad. Particularmente, la resistencia a los fármacos antiepilépticos actuales representa una de las mayores preocupaciones de los especialistas en el área; por lo que el descubrimiento de nuevas estrategias terapéuticas constituye uno de los principales objetivos a alcanzar en el campo de anticonvulsivos. En esta dirección, la identificación de los fenómenos involucrados en la farmacorresistencia, así como un mayor entendimiento de los mecanismos de acción de los fármacos, resulta importante para el diseño racional de nuevos compuestos. Objetivos: Se conoce que la resistencia a antiepilépticos es un fenómeno multifactorial y se han elaborado diferentes hipótesis que explican casos particulares de epilepsia farmacorresistente. Entre ellas se ha logrado identificar a la proteína de transporte glicoproteína-P como responsable del eflujo de ciertos anticonvulsivos, impidiendo su llegada al sitio de acción. Adicionalmente, numerosos estudios han demostrado una importante asociación entre la epilepsia refractaria y la sobreexpresión de esta proteína en la barrera hematoencefálica, en tejidos epileptogénicos y en astrocitos. Por lo tanto, resulta interesante considerar a este “antitarget” de anticonvulsivos en las primeras etapas del diseño racional. Fármacos con alta afinidad a esta proteína serán excretados fácilmente, limitándose su concentración (y por lo tanto su acción) en el sistema nervioso central. En relación a los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos, en líneas generales la acción de estas drogas genera un efecto conjunto que involucra más de un mecanismo, para finalmente modular la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. Entre los blancos moleculares más estudiados se encuentran los canales de sodio operados por voltaje, los cuales serán estudiados y utilizados en esta tesis. Se plantea entonces como objetivo general de esta investigación, el descubrimiento de fármacos anticonvulsivos tendientes a satisfacer la demanda de los pacientes refractarios a la farmacoterapia actual. Para esto se hizo uso de estrategias de diseño racional, utilizando como herramienta el modelado molecular asistido por computadora. En particular se emplearon técnicas de modelado de macromoléculas y de cribado virtual secuencial mediante docking molecular. Se llevaron a cabo los siguientes objetivos específicos: 1. Desarrollo y validación de un modelo computacional de farmacorresistencia basado en las interacciones ligando–receptor frente a la glicoproteína P. Como se enunció anteriormente, este antitarget es responsable de uno de los mecanismos de farmacorresistencia asociados a los antiepilépticos. Al momento no se encuentra disponible la estructura de glicoproteína-P humana, por lo que se construyeron modelos tridimensionales de esta macromolécula. Posteriormente se seleccionó el mejor programa de docking (y sus condiciones) capaz de discriminar sustratos y no sustratos conocidos de la glicoproteína. 2. Desarrollo y validación de un modelo computacional capaz de identificar compuestos activos frente al canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.2 humano mediante la metodología de docking molecular. En forma similar a lo realizado para glicoproteína-P, debieron construirse modelos tridimensionales del canal de sodio humano por no estar disponibles las estructuras experimentales. También se seleccionó el mejor programa de docking para discriminar entre bloqueantes y no bloqueantes del canal. 3. Búsqueda y selección de posibles candidatos con actividad antiepiléptica en bases de datos de compuestos orgánicos y su posterior evaluación biológica. Con la estructura de las macromoléculas construidas y determinadas las condiciones óptimas de la simulación por docking, se realizó un cribado secuencial sobre bases de datos. Inicialmente se buscaron compuestos que se predicen con alta afinidad al canal de sodio de acuerdo al docking molecular. Aquellas estructuras que superaron este filtro fueron sometidas a una segunda campaña de cribado para descartar compuestos que se predicen sustratos de la glicoproteína P. Finalmente los candidatos fueron evaluados mediante ensayos in-vitro y métodos in-vivo, orientados a determinar la capacidad de los modelos de seleccionar nuevos compuestos activos.

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021

En América del Sur, Triatoma infestans es el principal insecto vector del parásitoTrypanosoma cruzi, agente etiológico de la enfermedad de Chagas (Tripanosomiasis Americana). En la actualidad, el control de Triatoma infestans se realiza principalmente mediante el rociado con insecticidas piretroides de las viviendas y las distintas estructuras que conforman el peridomicilio. Pese al marcado éxito que se obtuvo mediante esta estrategia, a finales de la década de 1990 se registraron las primeras limitaciones a su uso masivo: en distintas localidades de Argentina y Bolivia se informó sobre la presencia de poblaciones de Triatoma infestans resistentes/tolerantes a los insecticidas piretroides. Ante este panorama, el uso de insecticidas con mecanismos de acción distintos al de los piretroides y el tratamiento de los animales, fuente de alimentación para Triatoma infestans, que habitan el domicilio-peridomicilio con sustancias triatomicidas (xenointoxicación), son dos alternativas para el control de las poblaciones resistentes/tolerantes a los insecticidas piretroides. En esta Tesis se estudió la actividad sobre ninfas de I y V estadio de T. infestans de cinco insecticidas de amplio espectro: ivermectina (IVM), doramectina (DRM), eprinomectina (EPR), fipronil e imidacloprid. En condiciones de laboratorio, se determinó la influencia de la vía de administración sobre la actividad letal de las cinco moléculas. Las ninfas utilizadas para estos ensayos procedieron de una población susceptible a piretroides (Santiago del Estero) y de otra compuesta por individuos resistentes (Salta). De los cinco insecticidas en estudio, el fipronil y el imidacloprid fueron las únicas moléculas que demostraron actividad letal cuando fueron topicados sobre la zona dorsal del abdomen de las ninfas. En general, dicha actividad letal varió de acuerdo al estado de alimentación (mayor toxicidad entre las ninfas alimentadas que en las que estaban en ayuno) y al estadio de las ninfas (mayor entre las de I estadio que entre las de V). En cuanto al estado de susceptibilidad a los piretroides se registró una toxicidad similar del fipronil entre las ninfas susceptibles y resistentes a piretroides, mientras que en el caso del imidacloprid se describió un fenómeno de tolerancia hacia el insecticida en las ninfas resistentes a piretroides. Mediante el uso de los sinergistas butóxido de piperonilo (PBO) y trifenil fosfato (TPP) se determinó la actividad de las monooxigenasas P450 y esterasas en el fenómeno de tolerancia al imidacloprid. El pretratamiento con PBO aumentó la toxicidad del imidacloprid en las vinchucas, independientemente de su estadio, susceptibilidad hacia los piretroides y estado de alimentación. En el caso del TPP solo demostró actividad sinérgica en ninfas ayunadas de I estadio resistentes a piretroides y en ninfas resistentes de V estadio alimentadas a repleción. En cuanto a la recuperación de las ninfas por la administración de dosis subletales de imidacloprid, el pretratamiento con PBO demostró una actividad de las monoooxigenasas Citocromo P450, en todas las categorias de ninfas estudiadas. En el caso del TPP se demostró su actividad sinérgica con el imidacloprid en ninfas de I estadio ayunadas y alimentadas resistentes a piretroides. En otro ensayo de laboratorio se evaluó la actividad tóxica de los cinco insecticidas expuestos en distintas superficies de contacto (vidrio y papel de filtro). El imidacloprid y el fipronil demostraron letalidad sobre las ninfas cuando fueron impregnados sobre papel de filtro, mientras que el fipronil fue la única de las cinco moléculas que demostró ser tóxica cuando fue impregnada en vidrio. Mediante el uso de un alimentador artificial se pudo constatar la actividad letal por vía oral de IVM, DRM y EPR sobre ninfas de V estadio de T. infestans. Los tres endectocidas demostraron una toxicidad similar entre las ninfas susceptibles y resistentes a piretroides. En ambas poblaciones de vinchucas, DRM fue la molécula de mayor eficacia tóxica, seguida por EPR e IVM. Esta actividad letal por vía oral no fue registrada en el caso del fipronil y el imidacloprid. También, utilizando la técnica del área de preferencia se determinó que el fipronil, fue el único de los insecticidas en estudio que presentó actividad repelente, y que ésta solo fue verificada entre las ninfas de I estadio. En los ensayos de xenointoxicación se determinó la actividad triatomicida de IVM, DRM y EPR administradas en ratas Wistar y en gallinas. En el caso de las ratas se evaluaron dos vías de aplicación de los endectocidas, registrándose una mayor mortalidad entre las vinchucas que se alimentaron sobre ratas que recibieron la dosis de los endectocidas por vía tópica en comparación con las que los recibieron por vía oral. Ninguno de los tres endectocidas tuvo efectos sobre el consumo de sangre y el volumen de las excreciones emitidas por las ninfas. En gallinas, la aplicación tópica de los endectocidas demostró, al igual que lo observado en ratas, una mayor eficacia triatomicida de DRM seguida de IVM y EPR. De los tres endectocidas ninguno logró modificar la ingesta y el proceso normal de ecdisis de las ninfas de V estadio de T. infestans. Mientras que, en perros se estudió la actividad del fipronil y el imidacloprid presentes en distintos productos comerciales. Se demostró que la combinación del imidacloprid con un piretroide y el sinergista PBO tuvo una mayor eficacia triatomicida que cuando se les administró a los perros un producto comercial con fipronil o imidacloprid como único principio activo. Ninguno de los tres productos comerciales demostró efectos sobre la cantidad de alimento ingerido y la capacidad de mudar de las ninfas. Los resultados obtenidos en esta Tesis refuerzan el rol que podrían ejercer en el control de T. infestans ciertos insecticidas con mecanismos de acción distintos al de los piretroides. La actividad demostrada sobre ninfas resistentes a piretroides por algunos de los insecticidas evaluados es un dato alentador considerando alternativas para el control de estas poblaciones. El hallazgo de tolerancia hacia el imidacloprid en ninfas resistentes a piretroides descripto por primera vez en esta Tesis, demuestra la importancia de evaluar los perfiles toxicológicos de las poblaciones de vinchucas resistentes a piretroides provenientes de diferentes zonas geográficas.

La química bioinorgánica es una ciencia interdisciplinaria entre la Química y las Ciencias Biológicas y tiene por objetivo elucidar mecanismos biológicos en donde estén implicados iones metálicos (usualmente metales de transición). Trata de correlacionar la actividad biológica de un sistema inorgánico con sus características estructurales, electrónicas y químicas empleando métodos físico-químicos (fundamentalmente técnicas espectroscópicas) así como modelos teóricos.Los compuestos de coordinación exhiben una amplia gama de actividades biológicas y representan un área de investigación en rápida evolución. Consisten en un átomo o ion central (metálico) rodeado por moléculas, átomos o iones conocidos como ligandos. El zinc es un elemento esencial para todas las formas de vida y es el segundo metal de transición más abundante en humanos. Tiene un rol protagónico en la química bioinorgánica ya que tiene el orbital 5d completo dándole flexibilidad en la coordinación debido a la falta de estabilización del campo de ligando. Las proteínas son los principales ligandos para este ion a través de los donantes N, O y S de las cadenas laterales de los grupos de histidina, glutamato, aspartato y/o cisteína. De este modo, forma parte de más de 3000 biomoléculas, estando involucrado en el crecimiento, la reproducción y el sistema inmunológico y regulando numerosas funciones celulares, entre ellas, formando parte del sistema enzimático antioxidante y estabilizando la estructura del ADN por medio de los dedos de zinc.La síntesis, caracterización Y aplicación de los complejos metálicos en medicina ha proporcionado una gran variedad de fármacos y en las últimas décadas, ha tomado importancia tanto en el tratamiento de diversas enfermedades como neoplasias, artritis etc., así como en el diagnóstico clínico. Tal es el caso de los complejos derivados de platino, que han sido establecidos como los medicamentos más exitosos contra el cáncer, pero su aplicación clínica está limitada por la toxicidad y la aparición de resistencia tumoral. En el intento de minimizar estos efectos colaterales, se ha planteado la posibilidad de usar complejos de coordinación sintetizados a partir de biometales y sustancias con propiedades farmacológicas conocidas, de manera de mejorar su farmacodinamia, optimizar la biodisponibilidad y disminuir la toxicidad. Además, podrían cumplir otros propósitos como la introducción de iones metálicos al organismo que se encuentren en deficiencia, inhibir o potenciar beneficiosamente sistemas enzimáticos y hasta ofrecer antídotos frente a intoxicación con metales pesados.El cáncer y la hipertensión se encuentran dentro del grupo de enfermedades crónicas no transmisibles y constituyen en la actualidad uno de los mayores retos que enfrentan los sistemas de salud a nivel mundial debido a que afectan a todos los grupos de edad y a todos los países. Además, son las principales causas de muerte a nivel mundial.Uno de los tratamientos para la hipertensión consiste en el empleo de los llamados bloqueadores o antagonistas de Angiotensina II o simplemente sartanes que se unen a los receptores de angiotensina II (AT1) impidiendo la vasoconstricción. Estos fármacos también han demostrado atenuar el crecimiento y la diseminación tumoral. La estructura de este grupo de compuestos sigue en continuo desarrollo para potenciar su actividad y que produzcan una unión rápida, reversible, saturable y de alta afinidad al receptor.

La Terapia Fotodinámica (TFD) es un tratamiento contra el cáncer que implica la administración de un Fotosensibilizante (FS) y su activación mediante luz visible, produciendo así, fotodaños mediados por oxígeno singlete en el tumor. Además de su uso en cáncer, los principales usos de la TFD incluyen el tratamiento de desórdenes inflamatorios e infecciones. El objetivo de este trabajo fue investigar una colección de plantas de la Argentina como fuente de nuevos FS naturales para ser usados en cáncer y Terapia Fotodinámica Antimicrobiana (TFDA), así como también de compuestos antitumorales y antibacterianos. Se realizó una colección de 113 extractos de plantas de Argentina, y se testeó la presencia de actividad fototóxica sobre la línea celular LM2 de adenocarcinoma mamario, y sobre la especie bacteriana Gram-positiva Staphylococcus epidermidis. En la línea celular LM2 se observó que la exposición a los extractos metanólicos de hoja de Combretum fruticosum y Scutia buxifolia indujo la muerte celular al aplicar TFD. Estos extractos se probaron en diferentes líneas celulares y el efecto fue selectivo contra las líneas tumorales. Se determinó además, que el extracto metanólico de hoja de Collaea argentina es fotoprotector contra la TFD. En bacterias S. epidermidis, tres extractos resultaron ser altamente fotoactivos: Solanum verbascifolium flor, Tecoma stans flor y Cissus verticillata raíz. Estos indujeron reducciones de 4, 2 y 3 órdenes de magnitud en la supervivencia de la bacteria, respectivamente al aplicar la TFDA. Es destacable que la TFDA empleando S. verbascifolium como FS, fue más eficiente con luz solar que empleando una fuente de luz artificial (erradicación total vs. 4 órdenes de reducción). El balance entre compuestos oxidantes y antioxidantes debe estar probablemente enmascarando potenciales FS de los extractos vegetales, pero empleando el extracto crudo, el nivel de fotoactividad de S. verbascifolium es similar al de algunos de los FS comerciales bajo la exposición a luz solar, demostrando que compuestos naturales vegetales son efectivos para ser usados en TFDA. Se llevó a cabo la caracterización fotoquímica de la TFDA empleando el extracto de S. verbascifolium. Las reacciones fueron mediadas principalmente por oxígeno singlete y en menor medida, por el radical hidroxilo. Se estableció un modelo de internalización bacteriana en queratinocitos PAM212 empleando las especies S. epidermidis y S. aureus. Sobre las células infectadas se aplicó TFDA con S. verbascifolium, resultando en la reducción de las bacterias intracelulares sin afectar la viabilidad de las células eucariotas. Desarrollamos, además, un método para el “screening” de potenciales FS de plantas basado en la generación de reacciones redox y producción de oxígeno singlete ante la aplicación de luz. En cuanto a la búsqueda de potenciales compuestos antitumorales, investigamos la citotoxicidad de los extractos en oscuridad. Empleamos 4 líneas tumorales y 3 no tumorales. Trece extractos resultaron ser altamente citotóxicos. Sin embargo, la inhibición del crecimiento celular fue dependiente de la línea celular y no se encontró selectividad por las líneas tumorales, excepto por el extracto de Ipomoea cairica. En general, las concentraciones inhibitorias 50 estuvieron en el rango de 10-150 μg/ml. Los extractos más citotóxicos correspondieron a las especies Solanum chacoense, Iochroma australe y Jacaranda mimosifolia. Se aislaron parcialmente los principios activos de estos tres extractos, y se encontró que estos indujeron un alto porcentaje de muerte celular mediante el arresto del ciclo celular e inhibición de la migración celular. En líneas generales, este es uno de los primeros estudios enfocado al análisis de las propiedades de las plantas nativas de Argentina como antitumorales y antibacterianos en presencia o ausencia de luz y sus efectos biológicos. Palabras clave: Terapia fotodinámica, extractos vegetales, nuevos fotosensibilizantes, compuestos antitumorales, líneas celulares, inactivación bacteriana.

Muchas extensiones del modelo estándar (ME) de física de partículas predicen la existencia de partículas con masas en la escala del TeV que interactúan por la fuerza fuerte y decaen a descendientes que interactúan débilemente. Supersymetría (SUSY) es una de las teorías más estudiada y un firme candidato para describir la física más allá del ME pues provee una explicación consistente a diversos conflictos teóricos como el problema de jerarquía del ME. En el contexto de ésta teoría, las partículas que interactúan fuertemente son los supercompañeros de los quarks (squarks, q) y los gluones (gluinos, g). Si resultan ser accesibles cinemáticamente, los squarks y los gluinos podrían ser producidos en las interacciones protón-protón (pp) en el Gran Colisionador de Hadrones (LHC). Este trabajo de tésis presenta el resultado de la búsqueda de nuevas partículas que decaen a estados finales con un gran número (desde al menos 7 a al menos 10) jets junto con energía faltante en ausencia de electrones y muones aislados. El análisis se desarrolló con datos de colisiones pp a una energía en el centro de masa de √s = 8 TeV colectados por el detector Atlas en el LHC, correspondientes a una luminosidad integrada total de 20.3 fbˉ¹. Se incrementó la sensibilidad de la búsqueda para identificar posibles eventos de Susy al considerar regiones de señal definidas en función variables de subestructura de jets como el número de jets provenientes de quarks b y de la suma de las masas de jets de gran radio. La búsqueda no revela un exceso significativo respecto de los valores predichos por el ME. Los resultados son interpretados en el contexto de un modelo cMssm y de varios modelos simplificados inspirados en SUSY. Los límites de exclusión extienden los resultados previos restringiendo varios modelos supersimétricos. Por ejemplo, en un modelo donde los gluinos producidos decaen vía g→t+t+x01 , se excluyen masas del gluino menores que 1,1 TeV para masas del neutralino (x01 ) por debajo de 350 GeV.

En el presente trabajo encaramos la construcción de vectores destino Gateway®, pTREX-GW y pTREX-HGX-GW. Mediante el sistema de detecciones rápidas con fusiones a GFP exploramos una serie de mutantes Tcp14 para definir con exactitud las señales involucradas en su localización nuclear. De esta forma, pudimos determinar que Tcp14 no depende de su unión al factorSF3b155 para ingresar al núcleo, sino que posee una señal propia no descripta hasta ahora, que podría ser explotada como posible blanco de drogas. Otro modelo ambicioso de blanco de drogas son los dominios WW, módulos proteicos que median interacciones proteína-proteína reconociendo motivos peptídicos ricos en prolina. Un ejemplo promisorio entre las proteínas con WW son las TcZFPs. Se utilizó un vector inducible por tetraciclina para sobreexpresar TcZFP1b en las formas epimastigotes. Tras la inducción, los parásitos dejaron de dividirse después de 60 hs de la adición de tetraciclina y una extensa muerte celular se produjo después de 5 días. Las células se observaron como “monstruos” con múltiples flagelos y el contenido de ADN bloqueado en la citocinesis, provocando la muerte celular. Para analizar los cambios globales en la expresión génica, se llevo a cabo una pirosecuenciación de los ARNm en un Genome Sequencer FLX 454-Roche. Un grupo de 70 genes mostraron una regulación positiva mayor a 3 veces respecto al control, mientras que 35 genes mostraron una regulación negativa menor a 3 veces respecto el control. En general, se observó que varios ARNm de funciones relacionadas cambiaron de manera concertada como un patrón en respuesta post-transcripcional a la sobreexpresión de TcZFP1b, que parecería activar parte de un programa para diferenciar a los epimastigotes en tripomastigotes.