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La infección causada por el nematode Trichinella spiralis, trichinellosis o triquinosis, induce una estimulación temprana del sistema inmune común asociado a mucosas a nivel intestinal. La respuesta generada produce la eliminación de los parásitos alojados en ese órgano. En simultáneo, dicha estimulación genera una respuesta inflamatoria a nivel pulmonar. El estadio de larva migrante o larva recién nacida (LRN) durante su migración atraviesa diferentes órganos, entre ellos el pulmón. Ha sido demostrado que el mecanismo efector contra dicho estadio parasitario es mediado por leucocitos activados por anticuerpos específicos contra antígenos de la superficie de la LRN (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo; CCDA). Resultados previos de nuestro grupo de investigación demostraron la capacidad que tienen células pulmonares de realizar CCDA contra la LRN; esto sumado al hallazgo de la LRN en pulmón nos permitió proponer a este órgano como uno de los sitios propicios para que se produzca este ataque. El objetivo general de la presente Tesis de Doctorado fue profundizar el conocimiento sobre la respuesta inflamatoria que se desarrolla tempranamente en el tejido pulmonar. A tal fin, se estudiaron: 1) parámetros de importancia en el ataque citotóxico, ejercido por células pulmonares, contra la LRN; 2) la cinética de aparición de parámetros relacionados con la regulación de la respuesta inflamatoria; 3) la capacidad de la LRN de modular la activación de macrófagos pulmonares; 4) la función pulmonar durante la respuesta inflamatoria y su relación con la presencia de ciertos parámetros inmunológicos alérgicos. Se realizaron ensayos in vitro de citotoxicidad celular en los cuales se cultivaron LRN con células pulmonares en presencia o ausencia de sueros anti-LRN. Se utilizaron LRN de 2 y 20 horas de vida ya que presentan diferencias antigénicas en su superficie. Los resultados demostraron que: I) los fenómenos celulares y humorales asociados a la respuesta inflamatoria pulmonar aumentan la capacidad helmintocitotóxica de las células pulmonares. Dentro de estos fenómenos se destaca el aumento de leucocitos pulmonares que expresan el receptor Fc de alta afinidad para la IgE (RFcεI). II) Las variaciones antigénicas de la superficie de la LRN modifican la susceptibilidad a dicho ataque citotóxico. III) El mecanismo de CCDA descripto es independiente del complemento y altamente dependiente de la IgE y del RFcεI. Se demostró la aparición de parámetros regulatorios pulmonares durante el período post-infección (p.i.) de mayor pasaje de LRN por el órgano. En suspensiones celulares de pulmón se detectaron aumentos en los niveles de linfocitos T regulatorios (CD4+CD25+Foxp3+) y macrófagos alternativamente activados (M2). En extractos pulmonares se detectó un aumento en la concentración de TGF-β. A través de ensayos in vitro se reveló la capacidad que tiene la LRN de modular la activación de macrófagos pulmonares, a través de sus productos metabólicos y/o moléculas de superficie. La LRN induce en esta población celular tanto el fenotipo clásico (M1) como el alternativo (M2). Los experimentos que evaluaron la función pulmonar permitieron demostrar que la respuesta pulmonar genera hiperreactividad de las vías aéreas. La cinética realizada y el aumento de histamina detectado en lavado broncoalveolar sugieren que el pasaje de la LRN por pulmón podría exacerbar este fenómeno. En conclusión, el presente trabajo refuerza la importancia del pulmón como órgano de destrucción parasitaria. Durante el desarrollo de la respuesta inflamatoria pulmonar y el pasaje de la LRN por el órgano se ponen en juego mecanismos efectores, reguladores y moduladores que afectan tanto al hospedero como al parásito. Teniendo en cuenta la comunicación entre la mucosa intestinal y la pulmonar en la infección causada por T. spiralis, los resultados presentados constituyen un avance en el conocimiento de base para el desarrollo de protocolos de inmunoprotección a nivel del sistema inmune común asociado a mucosas.

Durante años se ha considerado que la defensa inmune frente al Streptococcus (S.) pneumoniae (Spn) depende de anticuerpos anticapsulares, que protegen frente a la infección invasiva y a la colonización por este microorganismo. Sin embargo, la inmunidad adaptativa puede ser importante para generar memoria celular frente a la bacteria. Algunas patologías de la infancia como el asma atópico y la deficiencia específica de anticuerpos frente a antígenos polisacáridos (SPAD), parecen predisponer a un riesgo mayor de infección por Spn. Estudiamos la respuesta inmune al Spn en estos pacientes y en individuos sanos (S) en edades pediátricas. En los pacientes asmáticos (A) se observó una tendencia a una menor expresión de CD69 en linfocitos T (LT) convencionales y LTγδ frente al estímulo con Spn. Los LT CD8+ mostraron un aumento en la expresión de CD25 solo frente al estímulo con Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en las células de los A y no en los S. Para evaluar la respuesta Th1 se midieron los niveles de IFN‐γ frente a Spn y a Mtb, encontrándose muy elevados en los A. Al estudiar los pacientes SPAD (P), encontramos varias diferencias en las subpoblaciones de monocitos (Mo) y LT con respecto a los S. Observamos que los Mo CD14++CD16+, se encuentran en proporciones alteradas con respecto a los S a distintas edades, lo que podría relacionarse con una menor capacidad de respuesta T, dado que frente al neumococo los Mo modulan la diferenciación de LT hacia los perfiles Th1 y Th17. La expresión temprana de CD69 en los LT previene la diferenciación hacia el perfil Th17. En los P, los LT CD69+ y LTCD8+CD25+ se vieron disminuidos con respecto a los S, aún con Mtb, evidenciando alteraciones en su capacidad de respuesta celular. Creemos que nuestro reporte de alteraciones en los P puede ser útil en la búsqueda de otros métodos diagnósticos. Consideramos que deben evaluarse en los Mo las vías de señalización necesarias para activar a las células presentadoras de antígeno frente al neumococo, encargadas de modular la respuesta T en condiciones normales. Esto podría contribuir a identificar la base molecular de la inmunodeficiencia SPAD, aún desconocida.

Dada la influencia de factores de riesgo cardiovasculares (FRC) como tabaquismo, alcoholismo e hipertensión, sobre el desarrollo de lesiones cardíacas, se estudiaron individuos con infección crónica para analizar la relación entre la presencia de estos FRC, grado de cardiopatía y presencia de anticuerpos propuestos como posibles candidatos para el desarrollo de la enfermedad de Chagas. Estos anticuerpos están dirigidos hacia antígenos de T. cruzi como cruzipaina (Cz), antígeno ribosomal P (P2) y un componente de las vainas de mielina, también presente en T. cruzi (sulfátidos). Los individuos fueron clasificados en cuatro grupos según serología específica y presencia de FRC: individuos con infección por T. cruzi y FRC; seropositivos sin FRC; seronegativos con FRC y seronegativos sin FRC. Los seronegativos o seropositivos con FRC mostraron mayor afectación cardíaca (anormalidades en RX y/o electrocardiograma). Los seropositivos con FRC tuvieron niveles de anticuerpos antisulfátidos significativamente mayores que los otros tres grupos y niveles mayores de anticuerpos hacia Cz y P2 que los seropositivos sin FRC. También se encontraron cantidades mayores de anticuerpos hacia P2 y sulfátidos en seropositivos con marcado compromiso cardíaco. La presencia de FRC está asociada con un perfil diferente de respuesta en anticuerpos y de grado de compromiso cardíaco. Además, dado el rol de la respuesta inmune del huésped en la relación huésped-parásito, se estudiaron marcadores de ADN de los alelos dicloro-1-[beta]-D-ribofuranosyl-benzimidazol 1 (DRB1) de los antígenos de linfocitos humanos (HLA). El alelo DRB1*0409 fue significativamente más prevalente en individuos seropositivos, observándose una tendencia para los alelos DRB1*0701 y DRB1*1503.

La retinopatía de la prematurez (RP) es una enfermedad que afecta la retina del recién nacido prematuro. La neovascularización, el proceso patológico clave de la RP, es integrante no sólo del desarrollo ocular normal, sino también en una amplia gama de enfermedades oftálmicas tales como: la retinopatía diabética, la retinopatía por células drepanocíticas, la retinopatía por radiación y la enfermedad de Eales. La RP, se establece sobre una neovascularización inmadura e incompleta de la retina que presenta el recién nacido prematuro. el espectro de cambios en la RP varía desde la secuela mínima, que no afecta la visión en los casos leves, hasta la ceguera bilateral total e irreversible en los casos más severos. Las prácticas neonatológicas actuales han contribuído a mejorar el nivel de supervivencia de los reción nacidos prematuros los cuales presentan mayor riesgo de desarrollar RP. En este sentido, los investigadores que se abocan a la RP tienen ante si un desafio de gran magnitud, el cual consiste en generar y establecer los esquemas de prevención y tratamiento de la RP.

Desde los comienzos de nuestro ejercicio profesional, hemos sido profundamente impresionados por el problema de incapacitación por ceguera que amenaza al diabético en nuestros días, llegando a ser una de las grandes tragedias de la oftalmología actual. Los grandes triunfos de la ciencia médica, en la primera mitad de esta centuria, han cambiado los cuadros generales de morbi-mortalidad y las características de la población, trayendo como consecuencia una difusión más frecuente, a punto de transformar a la diabetes en el ejemplo de las enfermedades sociales y del hombre moderno. Ello nos ha motivado al estudio estadístico de su frecuencia en nuestro medio, a la importancia médico-social como causa de ceguera y a la asociación de diabetes y tuberculosis. Hemos dividido nuestro trabajo en los siguientes capítulos: Consideraciones generales. Patogenia. Sintomatología. Formas clínicas. Anatomía patológica. Sindrome de Kimestiel y Wilson. Herencia. Importancia médico social. Aportes estadísticos personales. Evolución. Pronóstico. Tratamiento.