Los perisodáctilos actuales se consideran como el grupo más cercano filogenéticamente a los clados sudamericanos fósiles Notoungulata y Litopterna. Estos tres clados han sido propuestos como miembros del nuevo superorden Panperissodactyla. De las trece familias consideradas dentro del orden Notoungulata, la familia Mesotheriidae es ampliamente conocida en el registro fósil sudamericano, con una amplia distribución paleogeográfica y una larga supervivencia desde el Oligoceno hasta el Pleistoceno. Los mesoterios están representados por dos subfamilias: Trachytheriinae y Mesotheriinae. Por un lado, la subfamilia Trachytheriinae está presente tan solo en el Oligoceno, mientras que la subfamilia Mesotheriinae se conoce desde el Mioceno hasta el Pleistoceno. La familia Mesotheriidae se localiza en latitudes medias y australes del continente sudamericano, la distribución más septentrional de la familia sería el Altiplano boliviano. De forma general se advierte una amplia variabilidad taxonómica de la familia en zonas de la cordillera andina, que ha sido considerada como una zona de alta diversificación. Los mesoterios son reconocidos como el grupo de mamíferos más abundante durante el Mioceno superior en el Altiplano boliviano. Posteriormente, durante la transición del Mioceno superior al Pleistoceno sufren un brusco declive,el cual probablemente esté ligado a cambios altitudinales en esta área andina, y los cambios ambientales derivados, como podría ser un descenso brusco de las temperaturas promedio anuales. Las comparaciones osteológicas entre ambas subfamilias "Mesotheriinae y Trachytheriinae " permiten establecer importantes diferencias, fundamentalmente en las regiones craneal, mandibular y dentaria, así como de la cavidad endocraneana, mientras que el esqueleto apendicular es muy constante. El estudio morfofuncional del miembro anterior ha permitido inferir facultades excavadoras para los miembros de la familia Mesotheriidae, de lo que se deduce un uso del sustrato propiamente terrestre o subterráneo. En el caso de la subfamilia Mesotheriinae, esta facultad excavadora podría verse incrementada mediante el aparato masticatorio para la remoción del sustrato. Las características dentarias, craneales y mandibulares diferenciales entre ambas subfamilias indicarían diferencias en el modo o el tipo de alimentación, que en el caso de la subfamilia Trachytheriinae se traduciría en una condición más generalista, mientras que en la subfamilia Mesotheriinae se observa una convergencia evolutiva craneomandibular y dentaria marcadamente rodentiforme. Estas modificaciones podrían relacionarse con las condiciones climáticas y ecológicas que tuvieron lugar en Sudamérica desde el Oligoceno temprano como por ejemplo vulcanismo y mayor aridez. Además, las comparaciones morfológicas de las cavidades endocraneanas de algunos taxones de la subfamilia Mesotheriinae indican similitudes con los roedores actuales. Ambas subfamilias de Mesotheriidae difieren fuertemente en la morfología de la cavidad cerebral endocraneal, lo que indicaría una distinta paleobiología. Los estudios cuantitativos realizados en el grado de encefalización en notoungulados, indican un bajo coeficiente de encefalización para la familia Mesotheriidae en comparación con otras familias de notoungulados. En un grupo tan altamente diversificado como son los roedores actuales se han observado diferencias fundamentales en los coeficientes de encefalización relacionados con un uso de sustrato diferencial. Por ejemplo, taxones con uso de sustrato eminentemente ligado al entorno semiterrestre o subterráneo tienen menores valores que los roedores terrestres o arborícolas. Por lo tanto, estos bajos coeficientes de encefalización para la familia Mesotheriidae respectos a otros notoungulados, podrían ser interpretados de la misma manera y por lo tanto, indicar una preferencia de sustrato en el ambiente terrestre o semiterrestres. Los valores de encefalización de los mesoterios durante el tiempo de sobrevivencia de la familia, pueden ser considerados como una estasis, debido a un tipo de vida similar como muestra el esqueleto poscraneal altamente conservativo para la familia. Los coeficientes de encefalización de los notoungulados han sido comparados con los datos disponibles de los ungulados holárticos en el Oligoceno y en el Mioceno; encontrándose en ambos casos diferencias significativas. La presión depredadora en ambientes holárticos es mucho mayor a las del continente sudamericano en esas mismas épocas geológicas. Por lo tanto, esas diferencias podrían evidenciar a la presión depredadora diferencial como posible modificador del coeficiente de encefalización. Los análisis sistemáticos de los taxones de la familia Mesotheriidae permiten proponer una serie de sinapomorfias en base a las características morfológicas de muchos de los taxones históricamente considerados en la familia. En este estudio se reconsidera la sistemática del taxón Pseudotypotherium, cuya localidad tipo es el yacimiento de Monte Hermoso, Argentina, y cuya especie tipo sería Ps. maendrum, además, se consideran otras dos especies (Ps. insigne y Ps. subinsigne) para este mismo género. El género Mesotherium pasa a ser reconocido como un género monoespecífico, y por lo tanto solo se reconoce la especie Mesotherium cristatum. Los análisis filogenéticos efectuados a nivel del orden Notoungulata, indican que la familia Archaeohyracidae, históricamente considerada como el grupo hermano de la familia Mesotheriidae, no debería ser considerada como tal; y su posición se ve sustituida por la familia Hegetotheriidae. Incluso estas tres familias que han sido consideradas como una unidad monofilética, denominada como tipoterios rodentiformes, tampoco es consistente, y por lo tanto, este grupo quedaría exclusivamente compuesto por Hegetotheriidae y Mesotheriidae. Los resultados filogenéticos propios de la familia Mesotheriidae indican que existe un linaje fantasma de la subfamilia Mesotheriinae aún por descubrir durante el Oligoceno superior y el Mioceno temprano. Los resultados indican una gran proximidad y una posible sinonimia para algunas de las especies consideradas más basales de la familia (Altitypotherium paucidens, A. chucalense y Eotypotherium chico). Se advierten dos grupos monofiléticos: por un lado, las especies Plesiotypotherium achirense, y Pl. casirense, y por otro, Typotheriopsis chasicoensis y Eutypotherium lehmannitschei. Los resultados filogenéticos no permiten identificar a la especie Mesotherium cristatum como una de las más derivadas. Esta condición siempre es compartida con al menos otra especie del género Pseudotypotherium. A pesar de este hecho, y de acuerdo a la gran cantidad de autapomorfias exclusivas del taxón Mesotherium cristatum, se propone mantener su diferenciación genérica.