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En este trabajo se prepararon compuestos de fórmula [OsII(CN)5L]n-, con L = piridinas o pirazinas sustituidas. El aspecto más saliente de sus espectros UV-Vis es la presencia de bandas TCML (transferencia de carga del metal al ligando) intensas afectadas por acoplamiento espín-orbital, y que presentan un marcado efecto solvatocrómico. Los compuestos de Os(II) pueden ser oxidados en forma química o electroquímica a los correspondientes compuestos de Os(III), con potenciales redox para las cuplas OsII,III el rango 0.6-1.0 (ENH). El parecido entre los valores de potencial redox (ca —O.53V) para N-metilpirazinio (Mepz+) libre y coordinado a los tres MII(CN)53+ (M = Fe, Ru, Os) sugiere que la capacidad de retrodonación π de los tres metales es similar. Lo mismo sugieren los gráficos lineales con pendiente unitaria que se obtienen a partir de la energía de las bandas TCML de [M(CN)5L]n- (M = Fe, Ru) en función de las de Os, y los valores de pKa, de la pirazina coordinada a los tres centros metálicos. Los procesos de disociación de L en [OsII(CN)5L]n- muestran un mecanismo disociativo similar al encontrado en los análogos de Fe y Ru. Sin embargo las constantes de disociación específica Kl a 25°C son son cuatro y cinco órdenes de magnitud más lentas que en [FeII(CN)5L]n- y [RuII(CN)5L]n-, respectivamente. Se preparó el compuesto binuclear puenteado por pirazina [(NC)5OsII-pz-OsII(CN)5]6-, que puede ser aislado como sal de potasio o tetrabutilamonio. Este compuesto se oxidó en etapas a [OsIII-OsII] y [OsIII-OsIII] en acetonitrilo/0.1 M BU4NPF6 registrando los espectros UV-Vis-NIR, IR y EPR. La especie de valencia mixta presenta una constante de comproporción Kc = 10^5.8, y propiedades espectroscópicas que indican un alto grado de acoplamiento entre los centros metálicos.

En la actualidad existe un conjunto de modelos que permite predecir con cierto éxito estructuras moleculares de compuestos covalentes -geometrías, longitudes y ángulos de enlace, etc. 1,2 Sin embargo, mediante la aplicación de modelos sencillos, no puede conocerse la conformación u orientación relativa que adoptarán dos fragmentos alrededor de un enlace simple. Esto es, aunque seamos capaces de pronosticar ángulos, distancias de enlaces y disposiciones geométricas puntuales alrededor del átomo central de una dada molécula, la estructura tridimensional de la misma, y por tanto las propiedades tales como la simetría molecular, el momento dipolar y la reactividad química, no pueden predecirse con certeza mediante la aplicación de modelos sencillos. Las fuerzas que controlan estas rotaciones internas alrededor de enlaces simples se cuentan entre los factores más importantes que determinan la forma y dinámica del plegamiento de moléculas complejas tales como las proteínas. Aunque pueda determinarse la secuencia de un esqueleto de átomos unidos en una cadena polimérica, es difícil determinar de qué manera los diferentes plegamientos y torsiones alrededor de cada enlace del esqueleto afectarán a la forma global de la macromolécula.

El presente trabajo de tesis doctoral muestra resultados provenientes del estudio de las propiedades conformacionales y estructurales para una serie de compuestos covalentes pertenecientes a las familias de compuestos ésteres, tioésteres y disulfuros asimétricos. Las sustancias estudiadas, algunas sintetizadas por primera vez durante el desarrollo de éste trabajo, se prepararon utilizando técnicas manométricas de vacío y fueron analizadas con un conjunto de técnicas experimentales a fin de determinar de forma inequívoca su estructura y conformación molecular. Para el análisis conformacional de utilizaron las técnicas espectroscópicas convencionales (FTIR y Raman) en conjunto con medidas de espectros infrarrojo de la sustancia diluida y aislada en matrices de argón a temperaturas criogénicas. El estudio en matrices de argón posibilitó además estudiar el comportamiento fotoevolutivo de las sustancias mediante medidas de espectros infrarrojos a distintos tiempos de exposición a radiación UV-visible de amplio espectro. El análisis de la estructura molecular fue llevado a cabo mediante la técnica de difracción de rayos X in situ a bajas temperaturas. Por otra parte, para la serie de compuestos disulfuros se estudió además la estructura electrónica mediante el uso de la Espectroscopía Fotoelectrónica en la región de valencia (HeI 21,21 eV). En todos los casos, los resultados experimentales fueron complementados con cálculos químico-computacionales provenientes de la teoría de funcionales de la densidad (DFT).

En esta trabajo de tesis doctoral se aborda el estudio estructural, supramolecular y espectroscópico de nuevos derivados del anillo de cromona, como así también nuevas bases de Shiff. Además se estudió la incorporación de iones metálicos de la primera serie de transición a éstas estructuras para la obtención de complejos de coordinación. Finalmente se evaluó la actividad biológica de éstos compuestos, en particular la actividad antibacteriana, antibiofilm y antitumoral.

El trabajo presentado aquí se centró en la preparación y estudio de complejos inorgánicos nitrosilados, de interés intrínseco, biológico y de potencial aplicación tecnológica. Los siguientes complejos enumerados a continuación, fueron sintetizados por primera vez: K₃[Re(CN)₅NO], fenH[Cr(CN)₃fenNO].2fen.3H₂O, K[Cr(CN)₃fenNO].2fen.H₂O, NaK[RuF₅NO] y RuX₃LNO con X= Cl, I, F y L= fenantrolina. Se estudiaron las propiedades de estos compuestos mediante las espectroscopias de Infrarrojo, Raman, UV-Visible, y Resonancia Magnética Nuclear. Además se resolvieron las estructuras cristalinas de la mayoría de los compuestos mediante la utilización de la técnica de difracción de rayos x de monocristales. Fue de nuestro interés el reemplazo sistemático de ligantes para estudiar cómo se modifica la naturaleza de los enlaces del óxido nítrico (NO), que conlleva a un cambio en su propiedad y reactividad, relevantes para una potencial aplicación biológica de estos complejos. En todos los casos los estudios fueron apoyados por cálculos de química computacional mediante la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT). También se realizaron estudios complementarios de estabilidad térmica a través de las técnicas de análisis termogravimétrico y termodiferencial, realizado solo en algunos complejos.

El propósito del presente trabajo de tesis doctoral apunta a sintetizar y caracterizar nuevas especies politiolactonas, esto es, moléculas cíclicas con dos o más grupos tiocarbonilos –SC(O)– en el anillo molecular y estudiar el efecto sobre las propiedades estructurales asociados a la presencia de diferentes “separadores” entre los grupos tiolactonas. Para el desarrollo de los objetivos se propone avanzar en la comprensión de la macrociclización de politiolactonas a partir de estannaditianos, seleccionados de tal manera que permitan la incorporación de diferentes grupos funcionales en el anillo molecular. Esto requiere determinar las condiciones de reacción que conducen a la formación de aductos [1+1] brindando la posibilidad de obtener poli-tiolactonas con diferentes “espaciadores” entre los grupos -SC(O)-. De esta manera, la estrategia de trabajo incluye la variación del tamaño del ciclo mediante el uso de diferentes longitudes de cadena o grupos funcionales aportados tanto por el cloruro de acilo como por el tiol de partida. Debido a que las especies seleccionadas corresponde a moléculas nuevas, se ha realizado una caracterización exhaustiva de las mismas mediante la utilización de diferentes técnicas de estudio, como la espectrometría de masas para determinar su pureza, también sus propiedades fisicoquímicas empleando métodos espectroscópicos (IR, Raman y RMN). El segundo objetivo central de este trabajo de tesis apunta a determinar las características estructurales de politiolactonas, objetivo que requirió la utilización de la técnica de difracción de rayos X en monocristal, fue la base para elucidar la geometría molecular y sus interacciones. Además el uso de cálculos teóricos permitió la comparación de parámetros vibracionales y geométricos de las moléculas. En los casos en que fue posible obtener la estructura cristalina se realizó el análisis de superficies de Hirshfeld56 con el propósito de estudiar la naturaleza de los contactos intermoleculares y sus contribuciones en la formación de conjuntos tubulares en las politiolactonas.

En este trabajo de Tesis Doctoral se presentan el estudio de las propiedades vibracionales, estructurales y supramoleculares de una serie de compuestos nuevos pertenecientes a las familias químicas de las tioureas de acilo, amidas y guanidinas de acilo. Los compuestos seleccionados están relacionados desde el punto de vista de la naturaleza de sus sustituyentes, con el objetivo de poder establecer similitudes y entender tendencias en las propiedades fisicoquímicas y estructurales estudiadas. En particular, se presenta una serie de compuestos del tipo tioureas de acilo R1C(O)NHC(S)NH-R2, sustituidos en la posición R1 por grupos adamantilo, noradamantilo y bencilo; mientras que se eligieron sustituyentes R2 de cadenas alifáticas con grupos ricos en electrones [R2 = -C(CH2OH)3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH] o aromáticos con presencia de átomos atrayentes de electrones como bromo (Br) y flúor (F) [R2 = -2,4,6-trifluorofenil, -2,4,5-trifluorofenil y -2-Br-4,6-difluorofenil]. En la familia de las guanidinas de acilo ( R1C(O)NHC(N-R3)NH-R2) los sustituyentes R3 corresponden también a los sustituyentes aromáticos.

El objetivo del presente trabajo de tesis es contribuir en el hallazgo de compuestos terapéuticos frente a la enfermedad de la diarrea viral bovina (DVB) y a las parasitosis debidas a Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei. Para cumplir con dicho objetivo, se realizó un estudio exhaustivo y multidisciplinario que comprendió la síntesis, evaluación biológica y estudios computacionales de tiosemicarbazonas de 1-indanonas N 4 -aril sustituidas (N 4 -TSCs). Se sintetizaron y caracterizaron 30 N 4 -TSCs, de las cuales 24 son descriptas por primera vez en el marco de esta tesis. Los compuestos preparados poseen diferentes sustituyentes en el núcleo indánico y en la posición para del arilo unido al N 4 con el fin de evaluar la variación de la actividad según el patrón de sustitución. La síntesis fue llevada a cabo mediante dos metodologías, una convencional y otra utilizando tecnología de microondas, por lo cual se pudo determinar qué método resulta más ventajoso según tiempos y rendimientos de reacción. Se determinaron las actividades de las N 4 -TSCs frente al virus de la DVB (VDVB), a partir de las cuales se realizó un estudio de la relación estructura-actividad en el que se identificaron patrones estructurales claves para la actividad de las N 4 -TSCs como agentes anti-VDVB. El compuesto más activo fue identificado como probable inhibidor de la ARN polimerasa viral dependiente de ARN por lo cual se llevaron a cabo estudios computacionales de docking y de dinámica molecular con esta enzima. Los resultados computacionales obtenidos permitieron conocer en detalle las características de esta serie de compuestos que serían determinantes para su actividad. Por otro lado, se llevó a cabo la evaluación de las N 4 -TSCs frente a T. cruzi para las formas epimastigote, tripomastigote y amastigote. Los resultados obtenidos mostraron que cuatro compuestos fueron activos frente a los tres estadios del parásito. De acuerdo a los antecedentes en literatura para este tipo de compuestos como inhibidores de la enzima cruzipaína, varias N 4 -TSCs fueron evaluadas frente a esta enzima. Los compuestos no mostraron ser inhibidores de la cruzipaína. Se llevaron a cabo estudios in vitro frente a T. brucei, los cuales mostraron que varios compuestos fueron activos frente al parásito. Uno de los derivados (N 4 -TSC 8) se destacó por su potencia y se estudió su capacidad de inhibir las proteasas del parásito. Los resultados indicaron que estas enzimas no serían el blanco de acción del compuesto. Teniendo en cuenta los valores de actividad se realizó un estudio de relación estructuraactividad cuantitativa (QSAR), el cual permitió establecer una posible conformación activa y determinar las propiedades de las cuales dependería la actividad biológica estudiada. Asimismo, mediante distintos ensayos se estudió por citometría de flujo el tipo de muerte celular que induce el compuesto 8 en T. brucei. Los resultados indicaron que el compuesto desencadena en los parásitos un proceso similar a la apoptosis. Por otro lado, se evaluó la citotoxicidad de todos los compuestos sobre células de mamífero, no evidenciándose efectos tóxicos a las máximas concentraciones que pudieron ser investigadas las N 4 -TSCs. A partir de los resultados de la presente tesis se identificaron compuestos activos como antivirales y antiparasitarios, se estudió la relación estructura-actividad, se realizaron estudios del mecanismo de acción y del tipo de muerte celular. Asimismo, se generaron modelos teóricos de QSAR, y se llevaron a cabo estudios de docking y dinámica molecular que permitieron conocer las características moleculares que estarían implicadas en la acción de estos compuestos. Finalmente, los resultados alcanzados permiten sentar bases para continuar con el diseño de nuevas moléculas antivirales y antiparasitarias. La información obtenida podrá ser aplicada en otras estrategias de la Química Medicinal como el cribado virtual de librerías de compuestos y la posterior farmacomodulación de los candidatos más prometedores para el tratamiento de la enfermedad de la DVB y las tripanosomiasis.

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2019

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2018