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Estructuras, simetrías y paisajes energéticos en la familia de proteínas con repeticiones de Ankirina

Rodrigo Gonzalo Parra Diego U. Ferreiro

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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Las proteínas repetitivas están compuestas por repeticiones en tándem de motivos estructurales. Estas unidades interaccionan entre sí de forma tal que coalescen en arquitecturas del tipo solenoidal o toroidal. Por su simplicidad topológica constituyen modelos útiles para el estudio del plegado de proteínas. Esta tesis se centra en el estudio de los miembros de la familia de proteínas con repeticiones de Ankirina (ANKs) que contienen entre 3 y 34 copias de un motivo de 33 residuos de largo. Siendo principalmente descriptas como mediadoras de interacciones proteína-proteína, las ANKs poseen una versatilidad para el reconocimiento de otras moléculas comparable a la de los anticuerpos. A pesar de su simplicidad estructural, las proteínas repetitivas presentan varios desafíos inherentes a su no globularidad. Las repeticiones pueden ser muy degeneradas en sus secuencias dificultando la deteccióon y definición de límites entre ellas, siendo este un problema aún no resuelto en este campo de estudio. Dado que las estructuras están mucho más conservadas que las secuencias, hemos desarrollado un método, llamado \\Teselado proteico" capaz de detectar repeticiones estructurales de forma objetiva, rigurosa y eficiente. Dicho algoritmo es independiente de la secuencia de las moléculas analizadas y es además generalizable a todos los tipos de proteínas repetitivas. Su aplicación a distintas clases de proteínas nos permitió caracterizar sus periodicidades y espectro de simetrías. Hemos aplicado nuestro algoritmo a todos los miembros de la familia ANK. Haciendo uso de nociones de la teoría de paisajes energéticos y con la hipótesis de que las repeticiones constituyen unidades de plegado, fuimos capaces de definir el largo y la fase de las repeticiones en todos los casos. Este estudio representa el primer caso reportado en que una estrategia de anotación de las unidades repetitivas consistente es aplicada a lo largo de toda una familia, lo cual permite realizar análisis comparativos al nivel de las repeticiones individuales. Los análisis subsiguientes muestran que las repeticiones ANKs pueden clasificarse en 3 tipos diferentes que corresponden a las repeticiones ubicadas en la región N-terminal, interna o C-terminal. Cada tipo de repetición muestra patrones de conservación en secuencia y en su energía de plegado específicos de su tipo. Pudimos observar además que los niveles de conservación de la secuencia y de la energía de plegado se encuentran correlacionados de forma lineal y positiva, lo cual indica que aquellas secuencias parecidas al consenso que se obtiene a partir del alineamiento múltiple de secuencias son más plegables que aquellas que se alejan del mismo. Existe una red de interacciones conservadas y energéticamente favorables en todas las repeticiones internas de las ANKs que conectan aquellos residuos más conservados en secuencia y que por tanto constituyen un núcleo de estabilidad estructural de las mismas. Al analizar en cambio todos los elementos que no forman parte de la estructura canónica de las repeticiones (inserciones y deleciones), las regiones cercanas a las mismas, se encuentran enriquecidas en interacciones frustradas, es decir, son desfavorables para el plegado de las mismas. Lo anterior sugiere que la presencia de inserciones y deleciones indica adaptaciones funcionales de las proteínas en que se encuentran. Este enriquecimiento de interacciones frustradas se observa también en los sitios de interacción con otras proteínas. Finalmente hemos estudiado la dinámica de plegado de estas moléculas usando métodos basados en estructura. Hemos caracterizado los mecanismos de plegado de varios miembros de la familia ANK y relacionando los mismos con los patrones energéticos previamente descriptos a partir de los estados nativos. Nuestros resultados ofrecen nuevas perspectivas acerca del funcionamiento de las proteínas de la familia ANK y pueden ser de gran utilidad para aquellos interesados en el dise~no de este tipo de moléculas para diferentes fines y el entendimiento biofísico de estas moléculas en forma general.
Palabras clave – provistas por el repositorio digital

PROTEINAS CON REPETICIONES DE ANKIRINA; SIMETRIAS; REPETICIONES; PLEGADO PROTEICO; FRUSTRACION LOCAL; DINAMICAS MOLECULARES; ANKYRIN PROTEINS; SYMMETRY; REPETITIONS; PROTEIN FOLDING; LOCAL FRUSTRATION; DYNAMIC SIMULATIONS

Disponibilidad
Institución detectada Año de publicación Navegá Descargá Solicitá
No requiere 2016 Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) acceso abierto

Información

Tipo de recurso:

tesis

Idiomas de la publicación

  • español castellano

País de edición

Argentina

Fecha de publicación

Información sobre licencias CC

https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/