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Carbonilación de aril-litios: estudios espectrostópicos y mecanísticos, aplicaciones sintéticas
Fabio Ariel Doctorovich Norma S. de Nudelman
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El término carbonilación se utiliza usualmente de una manera inespecifica para denotar una reacción en la cual el CO se introduce en una molécula orgánica. Son de gran interés los derivados acilo de Li, Mg, Zn, Al, es decir, aquellos metales cuyos alquilos y arilos son potentes nucleófilos. La importancia potencial de la acilación nucleofilica es la de proveer una ruta directa para la obtención de aldehidos, cetonas, amidas, α-hidroxicetonas, etc. En particular, quiza los compuestos organometálicos más útiles y versátiles sinteticamente sean los alquil- y aril- litios. La estructura de los compuestos organoliticos en estado sólido ha sido revisada recientemente. Los estudios de rayos X demuestran que cuando no hay impedimento estérico apreciable, los compuestos organoliticos forman agregados (oligómeros): observan frecuentemente tetrámeros y hexámeros. Existen evidencias que demuestran que también en solución se encuentran como agregados. Los alquil-litios. generalmente hexaméricos en solventes hidrocarbonados, cambian a la forma tetramerica al pasar a una solución eterea, quedando algunas moléculas de éter asociadas a los oligómeros. Los aril-litios se encuentran como tetrámeros en solventes hidrocarbonados, y como dimeros en soluciones etéreas. La utilidad sintética de los alquil-litios ha sido estudiada principalmente por Seyferth y col. Asi, su grupo ha desarrollado una metodologia para la acilación nucleofilica directa de aldehidos, ésteres, y lactonas con buenos rendimientos, por medio de la carbonilación lenta del alquil-litio a muy baja temperatura, y atrapamiento inmediato “in situ" del acil-litio con un electrófilo colocado en el medio de reacción. La utilidad sintética de los aril-litios ha sido estudiada principalmente en nuestro laboratorio. Así, la reacción de fenil-litio (sólido) con CO a 110°C produce α-α-difenil- acetofenona, 2, con rendimiento cuantitativo: la carbonilación de 1-naftil-litio y xilil-litio en solución (THF, 25°C) produce dicetonas (ArC(O)C(O)Ar) en muy altos rendimientos (83% y 98% respectivamente). La hidrólisis de la mezcla de reacción con Ac2O produce el cis-dienolacetato con 100% de estereoespecificidad. En la presente tesis se ha estudiado la carbonilación de mesitil-litio, obteniéndose la dicetona correspondiente con muy buen rendimiento (93%), y por un método más accesible que la única sintesis que informa un rendimiento similar, la cual utiliza compuestos organovanádicos, mucho más costosos que los aril-litios. La carbonilación de fenil-litio en presencia de haluros de alquilo produce diarilalquilcarbinoles con buen rendimiento cuando se utilizan haluros primarios (62-80%). Con haluros secundarios y terciarios los rendimientos son de moderados a buenos (20-71%). En la presente tesis se ha extendido el alcance de la reacción, utilizando dibromoalcanos (trabajo publicado en J. Organomet. Chem.); los cuales dan lugar a bromoalquildifenil- carbinoles con buen rendimiento (50-80%). En los casos en que el dibromuro de alquilo tiene 3 ó 4 átomos de carbono, el calentamiento de la mezcla de reacción antes de la hidrólisis produce éteres ciclicos de 5 y 6 miembros, con rendimientos de 50% y 80% respectivamente. El método permite obtener eteres ciclicos en un único paso, y con rendimientos mayores que los descriptos en la literatura. La importancia sintética de la carbonilación de aril-litios nos indujo a revisar el mecanismode la reacción, estudiado en 1973 por Whitesides y col., y revisado posteriormente por Nudelman y col. Hasta el momento de comenzar la presente tesis, la evidencia experimental permitia proponer el mecanismo que se expone en el esquema R.1. Puede observarse en el esquema R.1 que el mecanismo propuesto es polar: el único radical que se postula es el cetilo 1, que no es un intermediario real de reacción sino un producto. Sin embargo, últimamente se ha demostrado que muchas de las reacciones de los compuestos organometálicos como los reactivos de Grignard e incluso los compuestos organoliticos, ocurren por transferencia electrónica (TE). (ver esquema R.1) Los antecedentes de TE encontrados en la literatura, junto con observaciones previas realizadas en nuestro laboratorio. sugirieron la posibilidad de que el mecanismo de carbonilación de los aril-litios ocurra por TE, y que podrian haber por tanto compuestos paramagnéticos en el medio de reacción. Para confirmar esto último, se desarrolló un método de RMN l3C que permite determinar la concentración aproximada de radicales en condiciones preparativas. Este se basa en el ensanchamiento de las señales de los Cα de THF producido por la presencia de radicales. Para realizar el estudio se utilizó el anión radical de la benzofenona apareado con litio (1): se observó que el ensanchamiento producido por 1 en las señales de los carbonos de THF es lineal en el rango O.2-1.2 M; la pendiente de la recta es 30.6 Hz/M. Tambien se observó que el agregado de solventes no polares como hexano o benceno aumenta el ancho de las señales, lo cual acrecienta la sensibilidad del método. Se completó el estudio con la determinación de los corrimientos producidos por 1 en las señales de los carbonos de THF, y la influencia de la presencia de 1 en los tiempos de relajación spin-red de éstos. Todo esto permitió calcular el número de moléculas de THF que se encuentran afectadas por cada molécula de 1 (aprox. 12); esta podria ser la zona "cibotáctica" alrededor de 1 (trabajo publicado en Mag. Res. Chem.). Una vez desarrollado el método descripto, se procedió a medir el ensanchamiento de las señales de los carbonos de THF, producidos por las mezclas de reacción aril-litios\\CO. Los resultados indican para todos los aril-litios (fenil-. 1- naftil-, y mesitil-litio), que la concentración de radicales al finalizar la reacción (antes de hidrolizar) es del orden de la concentración inicial de reactivo (tabla 2.4), lo cual demuestra claramente que los compuestos paramagnéticos constituyen una fraccion muy importante de los productos de reaccion (trabajo publicado en Tetr. Lett.). La identificación de algunas de las especies paramagnéticas presentes en la mezcla de reacción, se realizo por resonancia paramagnetica electrónica (RPE). La RPE es una rama de la espectroscopia que se aplica especificamente a moléculas que poseen electrones desapareados; los espectros obtenidos poseen una estructura hiperfina que depende del spin de los núcleos de la molécula, de la cantidad de núcleos activos, y de las constantes de acoplamiento hiperfino (hfsc) correspondientes a c\\u de los núcleos intervinientes. La reacción 1-naftil-litio\\CO (THF, 25°C) dió lugar a señales intensas pero no resueltas, probablemente debido a la gran cantidad de lineas que producen los 7 hidrógenos diferentes en los productos de reaccion. Lo mismo ocurrio para la mezcla de reaccion PhLi (sólido)\\CO. Sin embargo, se obtuvo un espectro bien resuelto para las mezclas PhLi\\CO en Et2O y THF. En ambos casos el espectro obtenido es el mismo. Por medio de un programa computacional pudieron obtenerse sus hfsc, las cuales fueron adjudicadas al anión radical de la benzofenona, pero probablemente apareado con un catión que no es Li+ tal cual (posiblemente se trata de Li+ coordinado con CO). Esto fue deducido por comparación con las hfsc existentes en la literatura. Recientemente, se ha detectado la especie (PhCOLi)-Li+ en el medio de reacción PhLi\\CO (THF, 25°C, exceso de PhLi) (trabajo a presentar en el XIX Congreso Latinoamericano de Quimica). El espectro obtenido corresponde a una partición de 3 H con hfsc = 3.40 G. El cálculo de la molécula PhCO(9 electrones pi) por el metodo de Hückel da lugar a constantes muy similares, que producen un espectro simulado muy similar al experimental. Tambien se realizaron estudios cinéticos: el 1-naftil-litio, 11, en solución de THF, reacciona lentamente con el solvente, dando lugar luego de 1-2 hs. a una señal de RPE: también se observa un máximo de absorbancia en espectroscopia UV-visible. El seguimiento de la reacción a través de este máximo permitió obtener la constante de reacción, la cual es pequeña, alrededor de 10-4. La reacción 11\\CO (THF\\hexano = 20:80, 25°C) también se estudió por espectroscopia UV-visible. En este caso la reacción es muy rápida, y debieron superarse numerosas dificultades: el coeficiente de extinción de los productos es muy elevado: la presencia de un gas (CO) como reactivo dificulta el mezclado: debió determinarse la solubilidad del CO en la mezcla de reacción para asi conocer [CO] inicial. Por otra parte, la reacción no da lugar a un único producto (30% de Naf2CO y 70% de (NafCO)2). Se realizó un tratamiento matemático que permitió corregir la ecuación cinética, considerando el efecto que produce lo antedicho sobre las absorbancias medidas. Los resultados obtenidos son los siguientes: órdenes de reacción unitarios para cada uno de los reactivos (11 y CO), y una constante de velocidad igual a 6.63 M-1s-1, lo cual indica que el primer paso es el determinante de la velocidad de reacción (trabajo en preparación a presentarse en J. Org. Chem.). Se investigaron otros aspectos mecanisticos: la reacción antedicha produce naftaleno, que no proviene de reacción del reactivo organolitico con trazas de humedad introducidas durante la manipulación. El agregado de Cl2CO a la mezcla de reacción produce rápidamente 1,1'-binaftilo; si luego de la reacción se agrega benzofenona se obtiene bencidrol, lo cual indica la reducción de la cetona a (Ph2CO)- o Ph2C(Li)OLi. También se probó el efecto de inhibidores de radicales libres sobre la mezcla de reacción 11\\CO: el iodo inhibe la reacción, pero reacciona con el reactivo organolitico; algunos compuestos obtenidos por oxidación del mesitileno producen el mismo efecto, pero no pudieron identificarse fehacientemente, se propuso una estructura probable para el inhibidor producido por la reacción de mesitileno con anhídrido trifluoroperacetico. El TEMPO acelera la transferencia de hidrógeno del THF al reactivo. probablemente a traves de un intermediario Ar. Se encontró que la p-benzoquinona, hidroquinona, y quinhidrona, son efectivos inhibidores de la reacción en estudio, y no reaccionan apreciablemente con el reactivo: asi, un 4% de una mezcla 1:1 de p-benzoquinona\\hidroquinona, produce 70% de inhibición, tanto en rendimiento de productos como en absorción de CO (trabajo en preparación a presentarse en J. Org. Chem.). Los resultados anteriores permiten sospechar que nos encontramos en presencia de un mecanismo de TE. Se realizaron algunos cálculos de entalpías de formación de los reactivos y posibles intermediarios en la TE con las rutinas MMX-MMPi (tabla 5.1). Los incrementos entalpicos calculados con estos datos (tabla 5.2), indican que la TE se realiza en el primer paso de la reacción, del aril-litio al CO. Aunque para afirmar esto seria necesario poseer los respectivos incrementos de energia libre, no parece esperable que el término entrópico pueda contrarrestar los incrementos entálpicos obtenidos (recordemos que ΔG°= ΔH°-TΔS°). Por otra parte, los valores que se encuentran en la literatura para el ΔG°de la reducción Co++\\Co° (13.4 kcal/mol) indican que la oxidación de 11 en solución es favorable. Esto se deduce considerando que: Co++ + 2 11 --> Co° + 2 Naf+, y 2 Naf- --> Naf2. Finalmente, el analisis de los resultados obtenidos, permite proponer el mecanismo que se expone en el esquema R.2. Como la reacción 60\\Ar debe competir con la dimerización de Ar (k = 10’9) y la abstracción de un H+ al solvente (k=5 10'6), k3 debe ser elevada (k3 > 10'9). Si bien la constante para la abstracción de H- es casi 3 órdenes de magnitud menor, la alta [solvente] en el medio de reacción compensaeste efecto. La coordinación en 62 está avalada por cálculos teóricos: Schleyer y col. han demostrado por calculos ab initio que el HLi forma un complejo con CO antes de reaccionar. (ver ESQUEMA R.2) Para la carbonilación en presencia de bromuros de alquilo puede postularse que el cetilo 62 reacciona con un radical R° proveniente de la TE del aril-litio al haluro: ArLi + RBr --> [(ArLi)+*(RBr)-*] --> Ar* + R* + LiBr 62 + R* ——————> Ar2C(OLi)R 72 A -78°C (THF), el radical R* escapa de la jaula del solvente antes de reaccionar con Ar*; a 25°C predomina la formación de ArR. Como la presencia de haluro provee un camino adicional para la formación de Ar*; y por tanto favorece la producción de 62, es de esperar que la relación 61/62 sea menor que en ausencia de haluro. Además, la reacción 62\\R* se verá desfavorecida con grupos alquilicos 2° y 3° debido al impedimento estérico. Todo esto se observa en la tabla 1.8Palabras clave – provistas por el repositorio digital
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Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
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| No requiere | 1990 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1990
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