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Síntesis de análogos de hormonas juveniles de insectos
Juan Bautista Rodríguez Eduardo Gervasio Gros
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Con el propósito de obtener compuestos orgánicos que emulen la actividad biológica de las llamadas hormonas juveniles de insectos se sintetizaron sesenta y dos compuestos que mostraron elevada actividad biológica de tipo hormona juvenil tanto en ensayos con huevos de Rhodhius prolixus y Triatoma infestans y en ensayos in vitro con el protozoario Trypanosoma cruzi. La actividad de estos miméticos de hormona juvenil fue en muchos casos comparable a la hormona juvenii natural HJ III y en aigunos de ellos, muy superior. Estas moléculas blanco fueron pensadas teniendo en cuenta la estructura de la hormona juvenil III |10(R),11-epoxi-3,7,11-trimetil-2,6- dodecadienoato de metilo|, que se modificó en su extremo polar. En reemplazo de un éster metílico conjugado se introdujeron otros grupos, también polares, como carbamato, tiolcarbamato, carbonato, tiolcarbonato, etc. La elección de estos grupos se basó en la e1evada actividad que presentaba el fenoxycarb (producto comercial) en este tipo de ensayos, ya que este compuesto poseía un grupo carbamato en su extremo polar pero una estructura no isoprénica en su esqueieto hidrocarbonado. La mayoría de estos compuestos se sintetizaron a partir de la geranilacetona, la cual se transformó en el alcohol correspondiente. Con este alcohol se obtuvieron los derivados carbonato de metilo, etilo e iso-butilo y el tiolcarbonato de etilo por tratamiento con el cloroformiato apropiado. Posteriormente, cada uno de estos compuestos fue tratado con una cantidad equivalente de ácido metacloroperoxibenzoico para obtener los 9,10-epoxi derivados. Por otro lado, la oxima de la geranilacetona se trató separadamente con cloroformiato de etilo y ciorotiolformiato de etilo y los productos obtenidos se trataron con una cantidad equivaiente de mCPBA para dar así los 9,10-epoxi derivados de compuestos con agrupaciones etoxicarboniloxiimino y etiltiocarboniloxiimino. Los derivados carbamato de esta serie se obtuvieron transformando la oxima de la geranilacetona en la amina correspondiente, la cual fue tratada en forma similar a la utilizada para el alcohol obteniéndose los carbamatos correspondientes y sus derivados epoxidados. En el trabajo se describe también la síntesis de (±) HJ III a partir de geranilacetona. Para ello se trató este compuesto con el enolato de litio del acetato de ter-butilo. Luego de deshidratación e hidrólisis y tratamiento posterior con diazometano se obtuvo el éster metílico. Esta sustancia tratada con un equivalente de mCPBA condujo a la HJ III como mezcla de enantiómeros con rendimiento mejorado respecto a otros métodos publicados previamente. También se sintetizaron algunos análogos de hormonas juveniles de insectos elongando la cadena carbonada de la geranilacetona por sucesivas condensaciones con el acetato de ter-butilo o por tratamiento de la geranilacetona con el 2-litio-1,3-ditiociclohexano. En vista de la elevada actividad biológica observada para el compuesto S-etil-(6,10-dimetil-undeca-5E,9-dien-2—il)—tiolcarbonato se estudió la influencia de la configuración absoluta en C-2. Para ello se intentó la síntesis enantioselectiva utilizando como auxiliar quiral α-pineno. Al no ser reproducibie este método de preparación, se prepararon los diastereoisómeros de la mezcla racémica dei geranil-iso-propanol utilizando ácido mandélico como agente de resolución quiral. Esta mezcla se separó por cromatografía líquida de alta resolución. Los alcoholes libres se obtuvieron por hidrólisis de los respectivos mandelatos con elevada pureza óptica. Se sintetizaron, además, numerosos compuestos con estructura no isoprenoide. Todos estos compuestos fueron preparados como derivados carbonatos, al ser éste el grupo que mejor actividad presentó en los ensayos biológicos. Se prepararon también análogos de la hormona juvenil-II (HJ II). La síntesis se efectuó de acuerdo al siguiente esquema de reacciones: la geranilacetona se transformó en geranil iso-propanol. Este producto se acetiló al acetato correspondiente. Este compuesto tratado con una cantidad equivalente de mCPBA condujo al 9,10-epoxi derivado, el cual mediante tratamiento con ácido perclórico rindió el diol correspondiente. La ruptura oxidativa con metaperiodato de sodio condujo al aldehido correspondiente por ruptura del enlace C-9 C-10. Sobre este aldehido se realizaron distintas reacciones de Wittig con diferentes sales de fosfonio obtenidas por reacción entre trifenilfosfina y los bromuros de etilo, n-propilo y sec-butilo. En todos los casos se obtuvieron los isómeros Z en el doble enlace terminal. Las hidrólisis de los distintos acetatos condujo a los diferentes alcoholes que fueron tratados con distintos cloroformiatos de alquilo para dar los distintos análogos de hormonas juveniles. Se prepararon también una serie de análogos en los cuales se reemplazó el metilo en C-2 de la geranilacetona por un grupo etilo o un hidrógeno. Para ello se partió de geraniol que se transformó en el bromuro de geranilo. Este compuesto fue tratado con el enolato de litio del acetato de ter-butilo para dar el éster correspondiente. El éster fue reducido al alcohol correspondiente que fue la base para la obtención de nuevos análogos de hormonas juveniles por tratamiento con distintos cloroformiatos. Finalmente la oxidación del alcohol al aldehido respectivo seguida de tratamiento con reactivos de Grignard condujo al 3-hidroxi derivado que fue un nuevo precursor sobre el cual se obtuvieron distintos análogos, también por tratamiento con distintos cloroformiatos. Se realizó también la preparación de distintos carbonatos derivados a partir del farnesol seguido de epoxidación de la misma forma que la descripta para los derivados del geranil iso-propanol. Con todos estos compuestos disponibles se pudieron sacar numerosas conclusiones en torno a la relación estructura química/actividad biológica y se pudo establecer un estudio comparativo de RMN-¹³C de los distintos compuestos preparados. Es muy importante destacar que todos los compuestos sintéticos que fueron sometidos a pruebas biológicas no se encontraban descriptos en la literatura. En este trabajo se presentan también detalles y datos de 1os ensayos biológicos realizados por el Dr. Angel M. Stoka en el Instituto Nacional de Diagnóstico e Investigación de la Enfermedad de Chagas "Dr. M. Fatala Chabén".Palabras clave – provistas por el repositorio digital
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Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 1990 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1990
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