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Título de Acceso Abierto
Respuestas celulares a K107del, una mutante natural de apolipoproteína A-I humana con incrementado riesgo aterogénico
Ivo Díaz Ludovico Marina Cecilia González Horacio Alberto Garda Nahuel Alberto Ramella Marcos Sebastián Dreon Mauro Aldo Montanaro
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
En este trabajo de Tesis se realizó la investigación exhaustiva de la mutante denominada K107del, una variante natural de apolipoproteína A-I (apoA-I) con una única deleción de la lisina en la posición 107 mediante espectrometría de masas, proteómica comparativa, y diversos estudios de interacción proteína/lípido. La apoA-I es la proteína mayoritaria de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), aunque también se encuentra en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y quilomicrones (CMs). Entre sus diversas funciones la principal y mejor descripta es su rol en el transporte reverso del colesterol, proceso clave para la prevención de la aterosclerosis. Desde su descubrimiento, la K107del se asoció con la predisposición a desarrollar diversas patologías en sus portadores tales como aterosclerosis temprana y severa, hipertrigliceridemia y amiloidosis. Sin embargo, hasta hoy son desconocidas las causas moleculares que generan su efecto fisiopatológico. El objetivo de este trabajo fue examinar los potenciales defectos funcionales y/o estructurales que podrían explicar la aparente disfunción de esta variante. Se caracterizó entonces a la K107del utilizando diversos métodos biofísicos y biológicos, analizando los aspectos estructurales de esta variante tanto como su función celular y su capacidad de interacción con lípidos. Para ello se realizaron experimentos de proteómica comparativa sin marca radiactiva y experimentos con lípidos modelo; asimismo se llevaron a cabo análisis estructurales utilizando el agente entrecruzante BS3, seguido de análisis por espectrometría de masas, complementados por técnicas de fluorescencia. Los resultados obtenidos demuestran que no existen diferencias significativas entre K107del y Wt en su capacidad para interaccionar con lípidos. Tampoco se observaron diferencias significativas en la capacidad de estas proteínas de modificar los niveles de expresión de proteínas celulares. Sin embargo, la K107del presenta una estructura terciaria diferente de la Wt y una menor tendencia a oligomerizar en su estado libre de lípidos. También se demostró en este trabajo, que la incubación de macrófagos humanos THP-1 con la Wt, resulta en la acumulación de la proteína multifuncional sequestosoma-1/p62 de manera dependiente de la vía antioxidante del factor nuclear eritroide-2 (vía Nrf2-Keap1). Sin embargo, aunque la incubación con K107del también resultó en la acumulación de p62, ésta lo hizo de manera independiente a la vía Nrf2. Los hallazgos presentados en esta Tesis permiten concluir que los efectos patológicos observados para la variante K107del podrían ser explicados probablemente por su conformación tridimensional alterada, tanto como su incapacidad para oligomerizar y/o su posible respuesta celular diferenciada, comparativamente a la Wt.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
Ciencias Médicas; Apolipoproteína A-I; Mutación; Colesterol
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2021 | SEDICI: Repositorio Institucional de la UNLP (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2021-05-11
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