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Título de Acceso Abierto
Receptores con actividad de tirosina-quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4) y su ligando, heregulina, en modelos experimentales de carcinogénesis mamaria
María Eugenia Balañá Patricia Elizalde
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
La alta incidencia de cáncer de mama ha creado la necesidad de comprender el funcionamiento de las vias regulatorias de la glándula mamaria. Las alteraciones en la expresión y vias de señalización de los factores de crecimiento parecen críticas en el desarrollo y progresión de las neoplasias de mama. El conocimiento de los circuitos regulatorios del crecimiento celular en la glándula mamaria es de suma importancia para la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama. Con este objetivo, se ha prestado significativa atención a los miembros de la familia de ligandos de los erbBs y sus receptores con actividad de tirosina-quinasa en células mamarias tanto normales como transformadas. En el presente estudio se demostró la existencia de interacciones entre las vías de señalización de los progestágenos y las vias de la heregulina (HRG) y los erBs en tumores mamarios. Se utilizó un modelo de carcinogénesis hormonal, en el cual el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) indujo la aparición de adenocarcinomas mamarios en hembras vírgenes de la cepa Balb/c. Los estudios de los receptores con actividad de tirosina quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4 ) y de su ligando, HRG, fueron realizados utilizando tres tipos de tumores del modelo de carcinogenesis inducida por MPA: tumores ductales progestágeno- dependientes (HD) con altos niveles de receptores para estrógenos (RE) y progesterona (RP), las variantes tumorales progestágeno - independientes (HI) de los anteriores, que si bien conservan los RE y RP proliferan de manera MPA- independiente y tumores hormono- independientes de origen lobulillar que carecen de RE y RP. Se encontró sobreexpresión de erbB-2 y erbB-3 y bajos niveles de expresión de erbB-4 en todos los tumores estudiados. En todos los tumores lobulillares y en uno de los ductales la sobreexpresión del erbB-4 se debió a amplificación génica. Los mismos patrones de expresión se mantuvieron en los cultivos primarios de células epiteliales provenientes de estos tumores. El MPA indujo una regulación positiva de la expresión de ARNm de HRG, erbB-2 y erbB-3 en las líneas tumorales HD. La progresión hacia un fenotipo progestágeno independiente (HI) se acompañó de una mayor expresión constitutiva de HRG, erbB-2 y erbB-3. La expresión de HRG se detectó en las células tumorales epiteliales, indicando que la HRG actuaría a través de un mecanismo autocrino en cancer de mama. Al tratar células epiteliales malignas con oligodeoxinucleótidos antisentido (ASODN-1) al ARNm del erbB-2, se encontró una inhibición del crecimiento inducido por MPA en las líneas tumorales HD y del crecimiento autónomo de las líneas tumorales HI. Los mismos niveles de inhibición se obtuvieron usando ASODN-2 dirigidos a la secuencia consenso de tirosina- quinasa. El hecho de no haber encontrado efectos sinérgicos al tratar con una combinación de ambos ASODNs y MPA, otorgaria al oncogen erbB-2 una participación crítica en la proliferación mediada por MPA y el crecimiento autónomo de células HI. La HRG indujo un potente efecto proliferativo en en cultivos primarios de células HD y potenció el efecto mitogénico del MPA. En las células HI, que exhibieron fosforilación constitutiva del receptor erbB-2 , el tratamiento con HRG no tuvo efecto alguno sobre la proliferación, aportando evidencias de que la sobreexpresión del erbB-2 y su activación constitutiva conferida a estas células una ventaja proliferativa. El bloqueo de la síntesis endógena de HRG con ASODNs al ARNm de HRG en células HD inhibió el crecimiento inducido por MPA. El tratamiento de estas células tanto con HRG como con MPA resultó en la fosforilación en tirosina del erbB-2 y el erbB-3. Estos resultados indican que la HRG actuaría como mediador del efecto proliferativo del MPA. Se encontraron los mismos resultados in vivo, en tumores proveniente de ratones tratados con MPA. Además, los efectos proliferativos tanto del MPA como de HRG, fueron abolidos cuando las células se trataron con ASODNs al ARNm del erbB-2, otorgando al erbB-2 una participación fundamental en el crecimiento inducido por HRG. Finalmente, el bloqueo de la expresión del receptor tipo l de IGF (IGF-R I) con ASODNs especificos resultó en la completa inhibición de los efectos proliferativos de HRG, demostrando que la presencia de un IGF-R I funcional es esencial para la actividad mitogénica de HRG. Estos resultados aportan la primera evidencia de interacciones entre las vias de transducción de progestágenosy de HRG/erbBs en cáncer de mama y la primera demostración de que los efectos proliferativos de HRG requieren de IGF- R I.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
CANCER DE MAMA; RECEPTORES ERBBS; HEREGULINA; RECEPTOR TIPO I DE IGF; PROGESTAGENOS; BREAST CANCER; ERBBS RECEPTORS; HEREGULIN; IGF TYPE I RECEPTOR; PROGESTINS
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 1998 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1998
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