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Receptor nicotínico colinérgico alfa9alfa10: propiedades funcionales y farmacológicas
Juan Carlos Boffi Ana Belén Elgoyhen
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
La activación del receptor nicotínico colinérgico α9α10 presente en los contactos sinápticos entre las fibras colinérgicas eferentes olivococleares y las células ciliadas del órgano de Corti puede prevenir el trauma acústico. En consecuencia, incrementar su activación mediante el uso de potenciadores farmacológicos, conocer las condiciones en las cuales este receptor alcanza una activación óptima o estudiar su mecanismo de activación, podría tener un potencial valor terapéutico para la prevención de la pérdida de audición causada por exposición a intensidades altas de sonido. Por lo tanto, los objetivos de este trabajo fueron: caracterizar nuevos moduladores positivos para el receptor α9α10, estudiar las condiciones en las que alcanza una activación óptima y describir los requerimientos estructurales para su activación. En relación a la búsqueda de potenciadores farmacológicos, en este trabajo caracterizamos al ácido ascórbico (ASC) como modulador positivo de receptores recombinantes α9α10 expresados en oocitos de Xenopus laevis, mediante fijado de voltaje con dos electrodos. Evidenciamos que la potenciación por ASC de α9α10 no afecta la afinidad aparente por acetilcolina (ACh) ni la sensibilidad al voltaje del receptor, pero si incrementa significativamente las amplitudes máximas de corriente evocada. Este efecto es estereoespecífico de la forma L y reducida de ASC. Nuestros resultados sugieren que el mecanismo de potenciación involucraría una interacción alostérica estereoespecífica. Para caracterizar las condiciones en las cuales el receptor α9α10 alcanza una activación óptima, estudiamos la influencia del Ca2+ extracelular en la activación del receptor recombinante α9α10. Este receptor es potenciado a concentraciones sub-mM de Ca2+ y es bloqueado a concentraciones superiores. La incorporación de la subunidad α10 al pentámero es responsable de la potenciación a concentraciones sub-mM de Ca2+. Mediante mutagénesis dirigida y generación de receptores quiméricos, evidenciamos que las interfaces entre los dominios extracelulares de una subunidad α9 y otra α10 adyacente son clave en este proceso. Finalmente, estudiamos el proceso de activación de receptores recombinantes α9α10, caracterizando la importancia de cada subunidad en la formación de sitios de unión a ACh funcionales. Evidenciamos que los componentes principales del sitio de unión a ACh de tanto las subunidades α9 como de las α10 son necesarios para la activación del receptor α9α10 y que los componentes complementarios de α9 son indispensables para este proceso.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
RECEPTORES NICOTINICOS; ACETILCOLINA; TRAUMA ACUSTICO; VITAMINA C; CALCIO EXTRACELULAR; SITIO DE UNION A AGONISTA; NICOTINIC RECEPTORS; ACETYLCHOLINE; ACOUSTIC TRAUMA; VITAMIN C; EXTRACELLULAR CA2+; AGONIST BINDING SITE
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2014 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2014-03-31
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