Catálogo de publicaciones - tesis
Título de Acceso Abierto
Oscilaciones y ruido en la expresión genética: diálogos entre teoría y experimentos
Iván M. Lengyel Luis G. Morelli
publishedVersion.
Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
El carácter estocástico de las reacciones bioquímicas y las fluctuaciones del ambiente celular introducen variabilidad en la expresión y regulación genética como en todos los procesos a nivel celular. Sin embargo a pesar de las fluctuaciones, las células son capaces de realizar tareas complejas y funcionar en forma confiable y reproducible. A través de redes de regulación genética, las células toman decisiones y generan patrones precisos de actividad temporal y espacial. Un ejemplo en el que confluyen las redes de regulación, la dinámica en la expresión, la formación de patrones, y el control del ruido es el surgimiento de las estructuras que dan origen a las vertebras durante el desarrollo embrioario de los vertebrados, en el que se genera un patrón oscilatorio de expresión genética controlado por un reloj de segmentación. En esta tesis nos centramos en distintos aspectos que surgen del diálogo entre la teoría y los experimentos cuyos ingredientes en común son las redes de regulación genética, las oscilaciones, el ruido y el reloj de segmentación. Las células pueden controlar las fluctuaciones en los niveles de proteína por medio del feedback negativo, donde las proteínas se unen a sitios en el ADN para reprimir su propia producción. Los estudios teóricos usualmente asumen la existencia de un único sitio de unión para el represor, mientras que en la mayoría de las especies existen múltiples sitios de unión. En la primer parte de esta tesis, estudiamos una descripción estocástica de una red de feedback negativo con múltiples sitios de unión para el represor. Encontramos que el aumento del número de sitios de unión induce la expresión regular de los productos genéticos.. Al ajustar el umbral de la represión, mostramos que los múltiples sitios de unión también pueden suprimir las fluctuaciones en la expresión genética. Los resultados de este trabajo abren posibles aplicaciones en la biología sintética así como un marco teórico para entender la existencia de múltiples sitios de unión en diversos genes. Un ejemplo paradigmático de las redes de regulación y la dinámica en la expresión, la formación de patrones, y control del ruido es la estructura segmentada y repetitiva en los vertebrados en la que los segmentos que dan origen a las vertebras se originan durante el desarrollo embrionario de manera secuencial y rítmica. El ritmo de formación de los segmentos es controlado por un reloj de segmentación, basado en la idea de que existe una red genética que tiene una expresión oscilatoria y que es capaz de generar oscilaciones autónomas en las células del reloj. Si bien la evidencia es consistente con la idea de un reloj celular, debido a las altas fluctuaciones y a la complejidad y limitaciones del proceso de medición como a la cuantificación de dicho patrón de expresión, aún no es claro que exista una red genética capaz de generar oscilaciones a nivel autónomo. En la segunda parte de esta tesis estudiamos si las células individuales son capaces de producir oscilaciones. Para ello estudiamos series temporales de la concentración de las proteínas del reloj de segmentación obtenidas de células individuales de un reportero transgénico en zebrafish. A partir de la estadística de las series temporales y una forma normal de Hopf con ruido de color en la amplitud logramos mostrar que las células individuales se comportan como osciladores y que exhiben una dinámica heterogénea oscilatoria. Las fluctuaciones limitan la precisión temporal de un oscilador. Esta precisión puede ser caracterizada por el quality factor que cuantifica el número de ciclos en los cuál la serie es coherente. En una serie temporal, esta precisión puede ser determinada a partir de la función de autocorrelación o del periodograma. Sin embargo, una característica de todas las series temporales experimentales es que tienen una longitud finita, y en particular en biología, las series oscilatorias suelen tener un número pequeño de ciclos. Esto introduce grandes limitaciones para cuantificar la precisión de las oscilaciones a través del quality factor. En este trabajo mostramos que el valor del quality factor de las series temporales depende del método usado y para series temporales cortas puede haber grandes discrepancias entre el valor estimado y el valor real, limitando la precisión de la cuantificación. A partir de un oscilador de fases con ruido, y utilizando una teoría de First Passage Time encontramos un estimador para el quality factor que se basa en la estadística de los periodos y que converge rápidamente al valor real y es robusto inclusive en series temporales cortas. Mostramos que este estimador es robusto y preciso para distintos modelos de osciladores no lineales e inclusive en presencia de fluctuaciones de amplitud. Si bien el quality factor puede ser un estimador robusto de la precisión, cuando los periodos de la serie oscilatoria se encuentran correlacionados temporalmente, este estimador no logra capturar completamente la precision de las oscilaciones. A partir de un oscilador de fase con ruido de color, generamos series de tiempo oscilatorias con el periodo correlacionado y generalizamos la noción de quality factor definiendo un quality factor generalizado. En el cuarto capítulo mostramos que este estimador logra cuantificar correctamente la precisión temporal en series temporales cuyos periodos se encuentran correlacionados en el tiempo inclusive cuando las series temporales son cortas. Por último utilizando el método propuesto para calcular el quality factor basado en la estadística de los periodos, revisamos los resultados previos y discutimos las diferencias entre los distintos métodos de cuantificación. Para concluir, en esta tesis estudiamos aspectos complementarios para avanzar sobre el entendimiento y la cuantificación de la regulación genética, las fluctuaciones, las oscilaciones, y el reloj de segmentación a partir de un enfoque teórico.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
No disponibles.
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2018 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
|
Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2018-08-03
Información sobre licencias CC