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Impacto del sistema renina angiotensina en la involución mamaria y en la progresión tumoral
Nadia Cambados Carolina Schere-Levy
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
El desarrollo de la glándula mamaria es un proceso dinámico que involucra ciclos continuos de proliferación, diferenciación y regresión. Luego de la lactancia, comienza la involución de la misma. Dicho proceso, consiste en una masiva apoptosis de las células epiteliales alveolares y en un intenso remodelado tisular, acompañado de un aumento en la expresión de factores pro-inflamatorios, devolviéndole a la glándula una estructura similar al de una hembra virgen. Por otro lado, el sistema renina angiotensina (RAS) se vincula, actualmente, a una multiplicidad de procesos biológicos, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. La mayoría de los efectos de la AngII, principal efector del RAS, son mediados por el receptor AT1 (AT1-R), y se discute aún la participación del AT2 (AT2-R). En los últimos años, se descubrió que múltiples actividades biológicas del RAS involucran no sólo la acción de la AngII, sino también la de un conjunto de péptidos bioactivos como la Ang-(1-7). Diversas publicaciones indican que la Ang-(1-7) tendría una actividad antiproliferativa y antiangiogénica, contrarrestando los efectos de AngII en diversos tipos celulares. Dado que AngII puede actuar como una citoquina pro-inflamatoria, investigamos en primer lugar, si el RAS cumple algún rol durante la involución mamaria. Demostramos por primera vez, que la AngII induce una marcada activación de STAT3 en el epitelio mamario in vivo. Dicho efecto, es medidado por el AT1-R. Asimismo, observamosque la inyección de AngII intramamario induce una rápida activación de ERK1/2 y un aumento significativo en el porcentaje de células apoptóticas. Para evaluar el rol de AngII endógena, se trataron ratones con el inhibidor de AT1-R losartan, durante la involución mamaria. El bloqueo del AT1-R desencadenó un aumento en los niveles de factores de supervivencia celular AKT y Bcl-XL, y una disminución de la expresión de los genes de respuesta temprana LIF y TNF-α, del porcentaje de células apoptóticas y de la actividad de MMP-2 y MMP-9. Investigamos además, la relevancia de los dos subtipos del AT1-R, AT1a-R y AT1b-R, en la involución mamaria, mediante el uso de ratones deficientes para dichos receptores. Encontramos un retardo significativo en involución a las 72 y 96 hs en los ratones dobles KO AT1a/AT1b. Dicho retardo, se correlacionó con una disminución de células apoptóticas y de fibras de colágeno y reticulina. A continuación, estudiamos el rol de AngII y Ang-(1-7) en células mamarias normales y tumorales. En células normales epiteliales mamarias, encontramos que ambos péptidos inducen activación de AKT y ERK1/2. Sin embargo, Ang-(1-7) induce menor activación y, la estimulación simultánea con ambas angiotensinas, produce un patrón de activación de AKT similar al desencadenado por Ang-(1-7). Asimismo, AngII es capaz de promover la transición epitelio mesenquimal (TEM) en dichas células, induciendo la expresión de marcadores mesenquimales y disminuyendo la expresión de marcadores epiteliales. Nuevamente, dicho efecto es contrarrestado en células pre-tratadas con Ang-(1-7). En ensayos de migración e invasión, observamos que AngII aumenta significativamente la capacidad migratoria e invasiva de líneas celulares tumorales mamarias, mientras que el pre-tratamiento con Ang-(1-7) disminuye la migración inducida por AngII a valores similares al control. Por último, demostramos que Ang-(1-7) inhibe el aumento desencadenado por AngII sobre los niveles de expresión de ARNm de VEFG y MMP-9, así como en la actividad de dicha metaloproteasa. En conjunto, nuestros resultados sugieren que AngII, a través del receptor AT1-R, juega un papel preponderante en la involución mamaria, identificándose un nuevo rol para el RAS. Asimismo, mientras que AngII promueve el desarrollo tumoral, Ang-(1-7) contrarresta los efectos desencadenados por AngII en células tumorales mamarias.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
GLANDULA MAMARIA; INVOLUCION; ANGII; AT1-R; APOPTOSIS; STAT3; METALOPROTEASAS; ANG-(1-7); AKT; MIGRACION; TRANSICION EPITELIO MESENQUIMAL; MAMMARY GLAND; INVOLUTION; METALOPROTEASES; MIGRATION; EPITHELIAL MESENCHYMAL TRANSITION
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2016 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2016-10-26
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