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Título de Acceso Abierto
Impacto de los progestágenos sobre la inmunovigilancia tumoral y los mecanismos de diseminación metastásica en cáncer de mama triple negativo
Tomás D’Alotto Moreno Mariana Salatino
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Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Alrededor del 14% de la población mundial de mujeres será diagnosticada con cáncer de mama en algún punto de su vida. Si bien, el diagnóstico y tratamiento temprano y la generación de nuevas y mejores terapias han contribuido significativamente a mejorar la sobrevida de las pacientes, una alta tasa de mortalidad aún persiste. La heterogeneidad tumoral, en lo que respecta a la agresividad y complejidad de los distintos subtipos de cáncer de mama, ha sido motivo de diversos estudios con el fin de dilucidar los mecanismos involucrados en la progresión tumoral y el desarrollo de novedosas terapias. El subtipo triple-negativo representa el tumor con peor pronóstico de sobrevida y con la menor cantidad y variedad de terapias disponibles en cáncer de mama. El rol de las hormonas femeninas en cáncer de mama ha sido estudiado durante muchos años, focalizándose principalmente en la contribución de los estrógenos. Sin embargo en los últimos años muchos estudios han señalado la relevancia de la progesterona en las características de esta enfermedad. La exposición a una alta concentración de esta hormona durante el embarazo o debido a terapias de suplementación hormonal se ha asociado a una mayor incidencia y malignidad de tumores mamarios. Los mecanismos involucrados en este efecto se asocian a la remodelación de la arquitectura normal y diferenciación de células de la glándula mamaria. Moléculas como IL-6, TNF y metaloproteinasas y componentes celulares como macrófagos parecen contribuir a este fenómeno. La participación de otras células del sistema inmune, como linfocitos, permanece inexplorada aunque algunos trabajos sugieren que las células T regulatorias podrían tener un rol en el desarrollo y malignidad de tumores de mama. En los últimos años se ha prestado particular atención a la contribución de receptor activator of NF-kb (RANK) ligand (RANKL), mediador clave en el desarrollo de la glándula mamaria, sobre la biología de las neoplasias mamarias. Ha sido demostrado que la expresión de RANKL inducida por progesterona favorece la incidencia de tumores de mama en ratones. Por otro lado se ha visto que las células T regulatorias (Tregs) que expresan RANKL se encuentran asociadas a neoplasias más agresivas. Sin embargo el rol directo de estas células T supresoras en la diseminación metastásica no ha sido demostrado. En este trabajo nos propusimos investigar el rol de los progestágenos sobre la progresión tumoral, focalizándonos en la regulación de la inmunidad tumoral y en la actividad protumoral de células T regulatorias Foxp3+. Utilizamos el modelo tumoral 4T1, que carece de receptores nucleares de Progesterona, Estrógenos y Her2, en ratones BALB/c que fueron tratados con progesterona, acetato de medroxiprogesterona (MPA) o norgestrel. Analizamos la composición y función de distintas poblaciones del sistema inmune en los ganglios drenantes (GD) y en el microambiente tumoral. Determinamos que los animales tratados con progestágenos presentaron una menor respuesta T efectora en los ganglios, con una menor proliferación antígeno-específica y producción de IFN-γ. La infiltración de estos tumores se caracterizó por una mayor presencia de linfocitos T CD8 PD-1+ TIM-3+ exhaustos. La inhibición de la respuesta inmune inducida por los progestágenos se vió acompañada de un incremento en la frecuencia y actividad de Tregs en el microambiente tumoral y en los GD. Determinamos que una mayor proporción de las Tregs presentes en los GD de animales tratados expresaban la molécula CD44, la cual identificó a una población más supresora, productora de mayores niveles de TGFβ-1 y mayor expresión de CTLA-4. A su vez, observamos que esta población expresaba el receptor de quemoquinas CXCR4 y era capaz de migrar más eficientemente in vitro. Estas observaciones sugieren que la progesterona participa de un circuito que promueve la generación de Tregs supresoras infiltrantes de tumor. La inmunosupresión asociada a los progestágenos no impactó sobre el crecimiento del tumor primario, sin embargo, indujo un aumento significativo de metástasis pulmonares. Estudiamos entonces la contribución del eje RANKL-RANK a la progresión tumoral regulada por progestágenos. Determinamos in vitro que la activación de esta vía por RANKL favorece la invasividad tumoral y la estabilidad de células madre tumorales (CSCs) CD44hi acompañada de un aumento de la fosforilación de Akt e Ikba. Asimismo, evaluamos si las células Tregs inducidas por progestágenos favorecían la agresividad de las células tumorales a través de la vía RANKL-RANK. En ensayos de cocultivo entre Tregs y células tumorales observamos una activación de Akt junto con un aumento en la estabilidad de CSCs, efecto que era dependiente de RANKL. Interesantemente, el cocultivo con Tregs favoreció la transición epitelio-mesenquimal de las células tumorales in vitro y una mayor capacidad metastásica in vivo en un ensayo de metástasis experimentales. La contribución de Tregs en la progresión tumoral se comprobó in vivo en animales DEREG, en los cuales la depleción de esta población redujo significativamente el número de metástasis pulmonares y suprimió el efecto de la progesterona. Por otro lado, el bloqueo in vivo de RANKL con un anticuerpo monoclonal redujo el número de metástasis. Los resultados presentados en este trabajo contribuyen a la comprensión de los mecanismos involucrados en la progresión metastásica inducida por progestágenos en cáncer de mama señalando la importancia de los procesos normales tanto en la remodelación de la glándula mamaria como en la progresión tumoral. A su vez, resaltan la participación de las células Tregs con una función novedosa y previamente no conocida como mediadores directos de la diseminación metastásica. Finalmente planteamos a RANKL como blanco terapéutico del cáncer de mama triple negativo no sólo como regulador de la remodelación del nicho óseo sino como inductor de la invasividad del tumor primario.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
No disponibles.
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2017 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
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Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2017-03-30
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