Catálogo de publicaciones - tesis
Título de Acceso Abierto
Glicosidación estereoselectiva de 2-hidroxiglicales peracilados: síntesis de cetoisonucleosidos insaturados
Griselda Mercedes De Fina Rosa María Muchnik de Lederkremer
publishedVersion.
Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Los glicales, éteres vinílicos polihidroxilados, se han empleado frecuente- mente en la síntesis de azúcares modificados y de una gran variedad de otros productos naturales, debido a la versatilidad que les confiere la función enol-éter y por tratarse además de moléculas con varios centros quirales. En el presente trabajo de Tesis se han estudiado reacciones de glicosidación con nucleófilos oxigenados (alcoholes) o nitrogenados (bases pirimidínicas) de derivados acilados de un tipo particular de glicales sustituidos en C-2: 2-aciloxiglicales acilados. La presencia del sustituyente aciloxi en C-2 modifica la reactividad respecto de los análogos no sustituidos. Los derivados acilados de 2-aciloxiglicales se prepararon modificando el procedimiento descripto en la literatura. Por tratamiento de los bromuros de glicosilo peracilados con 1,8-diazobiciclo |5.4.0|undec-7-eno (DBU) en 1,2-dicloroetano se obtuvieron los derivados de 2-aciloxiglicales de configuración D-arabino | 3,4,6- trin-O-acetil-2-acetoxi-D-glucal (2b) y 3,4,6-tri-O-benzoil—2-benzoiloxi-D-glucal (11)|, D-lixo | 3,4,6-tri-O-aceti1-2-acetoxi-D-galactal (49) y 3,4,6-tri-O-benzoil-2- benzoiloxi-D-galactal (97)| y 6-desoxi-L-lixo |2,4-di-0-acetil-2-acetoxi-L-fucal (96)| con excelentes rendimientos. Los glicales 96 y 97 no habían sido descriptos en la literatura. Se estudió primeramente la reacción de los 2-aciloxiglicales acetilados con alcoholes en presencia de N-iodosuccinimida (NIS). Así, a partir de 2b y un alcohol primario, en acetonitrilo y en presencia de NIS, se observaba por cromatografía en capa delgada, la formación rápida de un producto de mayor movilidad. Se optimizaron las condiciones de reacción (solvente, concentración de NIS, concentración de alcohol configuración del glical, etc.). Se observó que los alcoholes secundarios y terciarios también reaccionaban, aunque estos últimos más lentamente. Al extender la reacción a escala preparativa, usando cantidades equimolares de NIS y del glical 2b, y un ligero exceso de 2-propanol se obtuvo un único producto con 91% de rendimiento que se identificó como 2-propil 2,4,6-tri-O-acetil-3-desoxi- -α-D-eritro-hex-2-enopiranósido (98) en base a sus datos espectroscópicos. La configuración del centro anomérico fue confirmada preparando dos derivados cristalinos de hex-2-enopiranósidos descriptos en la literatura (el ter-butil glicósido 42 y el colesteril glicósido 99) y comparando sus propiedades físicas. Se encontró que la reacción es altamente estereoselectiva y no se detectaron trazas de anómero β. En este aspecto, esta ruta sintética aventaja al método clásico de Ferrier, que conduce a una mezcla anomérica de glicósidos y con menores rendimientos. Al disminuir las cantidades de NIS respecto al glical 2b, la reacción era má lenta pero el compuesto gg se obtenía siempre con buenos rendimientos, lo cual indicaría que la NIS actúa en forma catalítica en la glicosidación. Cuando se trabajó con exceso de 2-propanol, el compuesto 98 fue el producto principal independientemente de la concentración de NIS usada y se formaba también un producto secundario en cantidades apreciables que se identificó posteriormente como 2-propil 6-O-acetil-3,4-didesoxi-α-D-glicero-hex—3-enopiranosid-2-ulosa (101). También se estudió la reaccióncon derivados acetilados de glicales con configuración D-lixo (49) y L-lixo (96), observándose que con éstos las alquil hex-3- enopiranosid-2-ulosas (101, 102, 104) se obtenían con mejores rendimientos que cuando se partía del glical de configuración D-arabino (2b). El derivado benzoilado del 2-aciloxi-D-glucal (33) reaccionaba más lentamente con alcoholes en presencia de NIS, y afin luego de 20 h la reacción no se completaba. El 2-propil 2,4,6-tri-0-benzoil-3-desoxi-α-D-eritro-hex—2-enopiranósido (106) se obtuvo con 49% de rendimiento luego de su purificación cromatográfica. Los alquil hex-2-enopiranósidos se formaban por un reordenamiento alílico del 2-aciloxi-glical catalizado por ácidos, mediante un mecanismoque involucra la formación de un carbonio intermedio producido por eliminación del sustituyente del C-3. El hecho que la NIS no reacciona con los 2-hidroxiglicales en ausencia de un alcohol, sugeriría que el reordenamiento alílico es promovidopor el ácido iodhídrico producido por oxidación del alcohol por la NIS. La estereoselectividad de la reacción estaría regulada por factores estereoelectrónicos (anoméricoy alílico) los cuales favorecerían el ataque axial del nucleófilo al C-l del catión alílico formado. También sería factible la participación anquimérica del sustituyente de C-2 en la estabilización de la carga positiva de C-l. Aunque la formación del cación aciloxonio podría ocurrir por la cara α o β de la molécula, en virtud del efecto anomérico reverso el de configuración β sería preferencial, induciendo el ataque del alcohol por la cara opuesta, es decir la α. La formación de las alquil 3-hexen-2-ulosas involucraría el reordenamiento alílico de los 2-enopiranósidos (98 y 103) intermediarios, por ataque del alcohol al éster enólico. Este reordenamiento generaría el carbonilo de C-2 e induciría la eliminación del grupo aciloxi en C-4. Cuando en lugar de NIS se empleó como catalizador de la reacción tetracloruro de estaño(IV) (SnCl4) se favorecían las condiciones para la obtención de alquil 3-enopiranosid-2-ulosas. Así por ejemplo, la reacción de derivados acilados de 2-aciloxi- glicales con alcoholes, en presencia de SnCl4 y usando cloruro de metileno como solvente, condujo a alquil 3-enopiranosid-2-ulósidos (101, 102, 114, 116, 117, 118 y 119) como productos principales, junto con cantidades variables de un subproducto, identificado como 5-aciloximetil-2-furaldehído (113 ó 115). Se observó que la composición de la mezcla de reacción dependía de la concentración de SnCl4, de la configuración del glical de partida y fundamentalmente de la temperatura. Así por ejemplo, a partir de 2-aciloxiglicales con configuración D-arabino (2b y 33) se minimizaba la concentración de los subproductos ll3 y 115 cuando se trabajaba en un intervalo de temperatura entre -5°-0°C. Cuando se disminuía afin más la temperatura o se usaban cantidades de SnCl4 menores que las estequiométricas, no ocurría la reacción. En el caso de 2-aciloxiglicales de configuración lixo (42 y 97) la formación de los derivados acilados de 5-aciloximetil-2-furaldehído se encontraba muy afectada por la temperatura y a -20°C no se detectaba su formación. El di-O-acetil-2- acetoxi-L-fucal (96) con configuración L-lizo presentó un comportamiento similar obteniéndose a —20°Cla enona 116 con rendimientos casi cuantitativos. El procedimiento desarrollado para la preparación de glicósidos de 3-hexen-2- -ulosas a partir de 2-aciloxiglicales acilados y alcoholes en presencia de SnCl4 presenta importantes ventajas respecto a otros métodos, como por ejemplo: a) Permite preparar 3-hexen-2-ulosas en un solo paso y con muy buenos rendimientos. b) El método es esteroselectivo, formándose el anómero α. La única excepción se encontró en la reacción del tri-O-benzoil-2-benzoiloxi-D-galactal (97) con metanol, la cual condujo a una mezcla anomérica de enulosas. c) Los derivados benzoilados de 2-aciloxiglicales (33 y 97) se reordenan facilmente con SnCl4 a las correspondientes enonas, mientras que en presencia de NIS no era posible esta transformación. Los glicósidos de hex-2-enopiranosilo o de hex-3-enopiranosid-2-ulosas son intermediarios útiles en síntesis debido a los variados grupos funcionales presentes en la moléula. En este trabajo hemos obtenido a partir de dichos compuestos y mediante reacciones sencillas, derivados de desoxiazúcares, azúcares halogenados y 2-ulosas. Así por ejemplo, la hidrogenación del doble enlace de los alquil 2-enósidos 98 y 105 condujo estereoselectivamente a los glicósidos de la 3-desoxiglucosa 120 y 121. Por otra parte, por reducción catalítica del doble enlace C=C de la enulosa 101 se obtuvo el 2-ulósido 124. Se estudió también la reducción del grupo carbonilo de las enulosas 101 y 118 con NaBH4 en solución metanólica, obteniéndose los alcoholes alílicos correspondientes. En el caso particular de la glicosilulosa del colestanilo (118) el alcohol obtenido por reducción se caracterizó por preparación del derivado acetilado 125. Por posterior hidrogenación de estos intermediarios insaturados se obtuvieron los alquil 3,4-didesoxi-hexopiranósidos (127) y sus derivados acetilados (126 y 128). El análisis de los espectros de RMN-1H de estos compuestos mostraban valores de constantes de acoplamiento que definían claramente una configuración D-eritro, lo cual indicaba que la reducción del carbonilo con NaBH4 había ocurrido estereoselectivamente. Por último, por tratamiento de 101 con Br2/Cl3CH se obtuvo la 3-bromo-enulosa 133. Aparentemente, la halogenación de 101 ocurriría mediante una reacción de adición de Br2, seguida por eliminación de bromuro de hidrógeno, para reestablecer la conjugación. Los resultados de la reacción de glicosidación de 2-aciloxiglicales con alcoholes catalizada por SnCl4 nos llevaron a considerar la posibilidad de reemplazar los alcoholes por derivados nitrogenados como agentes nucleofílicos con la finalidad de obtener N-glicósidos de enulosas. Empleando como compuesto nitrogenado una base purínica o pirimidínica, esta reacción permitiría sintetizar cetonucleósidosa, α,β-insaturados en un solo paso. Los cetonucleósidos son moléculas de interés en bioquímica y en medicina, y particularmente los α,β-insaturados han mostrado actividad antitumoral. El uso de cetonucleósidos insaturados como agentes antitumorales ha potenciado el desarrollo de métodos sintéticos, que en general involucran numerosos pasos. Por tratamiento del tri-O-acetil-2-acetoxi-D-galactal (49) con el 2,4-bis (trimetilsililoxi)uracilo (135), en presencia de SnCl4 , se obtuvieron dos compuestos principales de distinta movilidad cromatográfica. El :e menormovilidad (¿21) se aisló puro por cromatografía en columna con 63% de rendimiento y se identificó como 3-(6'-0-acetil-3'4'-didesoxi-α-D-glicero-hex-3'-enopiranosid-2'-ulosa)uracilo. El producto de mayor movilidad (136) se caracterizó como el derivado N-acetilado de 137. El compuesto 136 se convertía en 137 por calentamiento en solución metanólica. La glicosidación había ocurrido a través del N-3 por lo cual los compuestos 136 y 137 son en realidad cetoisonucleósidos, de los cuales no se encontró ejemplos en la literatura. El compuesto 137 se preparó también a partir de 2-aciloxi-D-glucal acetilado (2b), en las mismas condiciones descriptas para el acetato de 2-acetoxi-D-galactal (49), obteniéndose el cetosionucleósido insaturado 137 con un rendimiento menor (44%). La reacción de N-glicosidación se extendió a otros glicales y a otras bases Pirimidínicas. Así por ejemplo, el di-O-acetil-2-acetoxi-L-fucal (96) reaccionó con el derivado trimetilsililado del uracilo (135) para dar el 3-(3',4',6'-tridesoxia-α- L-glicero-hex-3'-enopiranosid-2'-ulosa)uracilo (138) con 40% de rendimiento. Se efectuó también la N-glicosidación del derivado trimetilsililado de la timina (139) con tri-O-acetil-2-acetoxi-D-galactal (49), en presencia de SnCl4, reacción que condujo a 3-(6'-O—aceti1—3',4'-didesoxi-α-D-glícero -hex-3'-enopiranosid-2'-ulosa) timina (140) con 40% de rendimiento. Por reducción del sistema carbonílico α,β-insaturado de los cetoisonucleósidos se confirmó la estructura de los mismos mediante un método químico. Por tratamiento del compuesto 137 con exceso de NaBH4 en solución metanólica se obtuvo el 3-(3',4'-didesoxi-α-Q?ritro-hexopiranósil)uracilo (144), y por posterior acetilación con Ac2O/Py el derivado diacetilado 145. La configuración D-eritro de la porción didesoxihexosa se asignó por análisis de los espectros de RMN-1H y -13C de 145. Por otra parte, para demostrar las configuraciones de C-l y C-2 de 144 por un método químico, se realizó la acetólisis de 144 con la finalidad de obtener el derivado peracetilado de una 3,4-didesoxihexosa. Por tratamiento de 144 con una mezcla anhídrido acético-ácido sulfúrico-ácido acético (72 h, 4°C) se obtuvo la mezcla anomérica de la l,2,6-tri-O-acetil-3,4-didesoxi-D-eritro-hexopiranosa (147). Los anómeros 147α y 147β se separaron por CLAR. El mismo tratamiento aplicado al 2-propil 3,4-didesoxi-α-D-eritro-hexopiranósido (127), condujo a una mezcla de productos, de la cual luego de separaciones por columna cromatográfica y CLAR, se aislaron entre otros, los anómeros α y β de la triacetil didesoxihexosa(147α y 147β). Estas secuencias de reacciones permiten concluir que tanto el didesoxisonucleósido 144, como el O-glicósido análogo 127, tienen la misma configuración en C-2. Además, con este dato se pudo reconfirmar, indirectamente, la configuración anomérica de 144 y 137. En ambos casos, la reducción del sistema carbonílico α,β-insaturado de 137 y 101; resultó estereoselectiva, con ataque del ión hidruro por la cara β de la molécula, opuesta al sustituyente anomérico. Con el propósito de estudiar la influencia de la sustitución por un grupo aciloxi en el C-2 de los glicales sobre la reacción de condensación con bases pirimidínicas en presencia de SnCl4, se extendió el estudio de la reacción a glicales acilados comunes, en particular el 3,4-di-0-acetil-L-ramnal (26). Así, por tratamiento del glical 26 con el derivado trimetilsililado de la timina 139 en presencia de SnCl4, se aislaron, luego de la cromatografía en columna, los anómeros α y β de la 1-(4'-0-acetil-2',3',6'-tridesoxi-L-erítro-hex-2'-enopiranosil)timina, 155 y 154 respectivamente. Las estructuras se determinaron en base a sus datos espectroscópicos y constantes físicas que coincidían con las descriptas en la literatura. La misma reacción, con el derivado trimetilsililado del uracilo (135) condujo a resultados similares, aislándose los anómeros α y β de l-(4'-0-acetil-2',3',6‘- tridesoxi-L-eritro-hex-2'-enopiranosil)uracilo (157 y 156 respectivamente). Las reacciones de N-glicosidación del derivado acetilado del L-ramnal (26) en presencia se SnCl4, condujeron pues a mezclas anoméricas de N-l nucleósidos de hexen-2'-enósidos. La diferencia observada en cuanto a estereo y regioselectividad en las reacciones de los 2-aciloxiglica1es acilados respecto a los glicales normales, ponen de manifiesto la influcencia del sustituyente del C-2 del glical, el cual afectaría el curso estereoquímico de 1a reacción de N-glicosidación. Los compuestos 96, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 114, 116, 117, 118, 120, 121, 124, 125, 127, 128, 133, 136, 137, 138, 140, 144, 145, 147α, 147β, 156 y 157, no se encontraban descriptos en la literatura.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
No disponibles.
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 1990 | Biblioteca Digital (FCEN-UBA) (SNRD) |
|
Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
1990
Información sobre licencias CC