Catálogo de publicaciones - tesis
Título de Acceso Abierto
Estudio de la capacidad inmunomoduladora de dehidroepiandrosterona y sus metabolitos oxigenados sobre las respuestas Mycobacterium tuberculosis-específicas en el contexto de la coinfección con HIV-1
María Belén Vecchione María Florencia Quiroga Andrea Bruttomesso Gabriel Adrián Rabinovich
publishedVersion.
Resumen/Descripción – provisto por el repositorio digital
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) es el agente causal de la tuberculosis (TB), una enfermedad infecciosa que en la actualidad afecta a aproximadamente un tercio de la población mundial y constituye una de las 10 principales causas de mortalidad globalmente. El tipo de respuesta inmunológica que el individuo despliegue, determinará si la enfermedad progresa o si desarrolla una infección crónica controlada. En particular, la probabilidad de enfermar en una persona coinfectada con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) es de 20 a 30 veces mayor que en la población general. La interacción entre Mtb y el HIV es sinérgica, facilitando cada uno la patogenicidad del otro.El tratamiento de la TB en personas coinfectadas con HIV y Mtb (HIV-TB) es desafiante y tiene una duración extensa, debido a falla del sistema inmune en proveer un soporte adecuado para la terapia. Mediante el estudio y la identificación de los factores que conllevan a la progresión de la enfermedad, se podrían descubrir terapias dirigidas al hospedador centradas en potenciar los componentes clave de los mecanismos efectores anti-micobacterianos, limitando la inflamación y el daño patológico. La presente tesis de doctorado tiene como objetivo principal el estudio del rol de la hormona dehidroepiandrosterona (DHEA) y sus metabolitos oxigenados androstenediol (AED), androstenetriol (AET) y 7-oxo-DHEA como moduladores de la respuesta inmune anti-tuberculosa en el contexto de la coinfección HIV-TB. Para llevar adelante este objetivo principal, el trabajo se dividió en dos objetivos específicos.En primer lugar, se determinó la concentración de estas hormonas en plasma y su posible relación con el estado clínico del paciente. Para ello se optimizó la síntesis de los compuestos en estudio y se desarrolló una metodología basada en cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masas (HPLC-MS/MS) para la cuantificación. En segundo término, se estudió el efecto inmunomodulador de los compuestos mencionados sobre la respuesta antígeno-específica de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) provenientes de pacientes coinfectados, comparando su respuesta con donantes sanos (DS).Los resultados obtenidos respecto de la cuantificación de hormonas inmunomoduladoras mostraron niveles plasmáticos estadísticamente más altos de DHEA, AET y 7-oxo-DHEA en pacientes HIV-TB, cuando se compararon con los valores provenientes de muestras de DS. Además, las concentración de 7-oxo-DHEA correlacionó positivamente con el recuento absoluto de células T CD4+, con un mayor valor nadir de LT CD4+ y con la localización de la TB, ya que aquellos individuos que presentaban una infección restringida a los pulmones mostraron niveles más altos de 7-oxo-DHEA en comparación con el grupo de pacientes que presentaron TB diseminada.Por otra parte, se ensayó el efecto inmunomodulador de los compuestos, estimulando las CMSP de HIV-TB y DS con un antígeno Mtb (cepa H37rv, irradiada y muerta por calor) y estudiando la proliferación celular y la producción de citoquinas antígeno-específica. Interesantemente, 7-oxo-DHEA a su concentración más efectiva (1x10-6M) fue capaz de estimular la proliferación celular y modular una respuesta con un perfil de citoquinas de tipo Th1, al incrementar los niveles de IFN- y TNF-, sin suprimir la acción necesaria de IL-10 (regulación) e inhibiendo la secreción de IL-17A (inflamación). Para conocer si alguna de las hormonas en estudio era capaz de promover un perfil Th1 sobre el perfil regulatorio, se estudió la relación entre IFN-, IL-17A, TNF- e IL-10. El efecto ejercido por 7-oxo-DHEA se manifestó en un incremento significativo de los niveles de IFN- y TNF- por sobre los de IL-10 y de la relación IFN-/IL-17A en HIV-TB y DS, lo que sugiere que podría articular una respuesta inmunoprotectora en lugar de una patológica.En base a los prometedores resultados encontrados sobre el efecto de 7-oxo-DHEA, no descripto hasta el momento, y con el fin de profundizar el conocimiento en cuanto a función inmunomoduladora, se realizaron dos estudios adicionales. Primero, se infectaron líneas celulares de macrófagos humanos THP-1 y alveolares murinos MH-S con Mtb cepa H37Rv en presencia de la hormona. Se observó que los cultivos expuestos a 7-oxo-DHEA mostraron una mayor capacidad fagocítica y un aumento en el control del crecimiento bacteriano, acompañado de un perfil de citoquinas pro-inflamatorio. Por último, se realizó un ensayo pre-clínico con un modelo murino de tuberculosis pulmonar progresiva. Se infectaron ratones BALB/c con Mtb cepa H37Rv y se trataron con 7-oxo-DHEA (15, 50 o 200 g/día, 3 veces por semana) desde el día 60 post-infección. Los resultados mostraron que luego de un mes de tratamiento, la carga bacteriana en pulmón y bazo de ratones infectados se redujo de forma significativa.Los resultados de este trabajo de investigación en el marco de una tesis doctoral permiten concluir que 7-oxo-DHEA actúa como un potente compuesto inmunoprotector. Se propone que esta hormona podría utilizarse como un adyuvante de la terapia para mejorar el tratamiento de la TB, acortando los tiempos de tratamiento y mejorando la calidad de vida de los pacientes, particularmente aquellos inmunocomprometidos como los individuos HIV+.Palabras clave – provistas por el repositorio digital
Hiv-Tb; Inmunomoduladores; Dhea; 7-Oxo-Dhea; Coinfección; Biología Celular, Microbiología; Ciencias Biológicas; CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
Disponibilidad
| Institución detectada | Año de publicación | Navegá | Descargá | Solicitá |
|---|---|---|---|---|
| No requiere | 2018 | CONICET Digital (SNRD) |
|
Información
Tipo de recurso:
tesis
Idiomas de la publicación
- español castellano
País de edición
Argentina
Fecha de publicación
2018-03-26
Información sobre licencias CC
